Essai de phase I/II du dinutuximab bêta en association avec l'irinotécan et la rapamycine chez des patients pédiatriques, adolescents et adultes atteints de tumeurs osseuses en rechute ou réfractaires

Les ostéosarcomes, comme les autres tumeurs osseuses primitives, demeurent des cancers difficiles à traiter, en particulier après échec des traitements de première ligne. De multiples mécanismes initient ou rendent les cellules des tumeurs osseuses résistantes aux chimiothérapies, entraînant une réduction drastique des possibilités thérapeutiques en cas de rechute. Parmi les mécanismes extratumoraux favorisant cette résistance des cellules cancéreuses, l'hypoxie et la modulation des macrophages associés à la tumeur semblent figurer au premier rang.

Sur cette base, nous avons par le passé généré des données tumorales montrant que l'étude de l'expression de biomarqueurs hypoxiques et de la présence de macrophages protumoraux influençait le pronostic des patients atteints d'ostéosarcome. En effet, l'association d'une hyperexpression de HIF1 et d'un nombre élevé de macrophages de phénotype M2 (c'est-à-dire des cellules protumorales) constituait des marqueurs prédictifs du pronostic le plus défavorable. Nous avons récemment reproduit cette approche translationnelle dans d'autres tumeurs osseuses, comme les sarcomes d'Ewing (SE), montrant la même tendance pronostique.

Par ailleurs, un précédent essai pédiatrique de phase I, nommé RAPIRI, ciblant à la fois mTOR et HIF1, associant sirolimus et irinotécan, a permis d'obtenir, dans les cancers osseux en rechute, une réponse partielle ou une maladie stable chez plus de 50 % des patients, en particulier chez ceux présentant des concentrations sanguines de sirolimus comprises entre 5 et 15 µg/L.

Afin d'aller plus loin et de comprendre les liens potentiels entre macrophages et tumeurs résistantes hypoxiques, une récente exploration préliminaire, au moyen d'une évaluation en immunofluorescence ciblant l'expression de GD2 sur les membranes des cellules tumorales, a mis en évidence que les ostéosarcomes, mais aussi les SE à fusions standards et les cancers CIC-DUX4, hyperexpriment ce disialoganglioside. Cette molécule de surface cellulaire était fortement exprimée dans 22 des 32 échantillons diagnostiques (données non publiées).

Ce glycosphingolipide, qui présente habituellement un profil d'expression restreint dans les tissus normaux, semble fréquemment hyperexprimé dans certains cancers et donc susceptible d'être ciblé par l'anticorps monoclonal dinutuximab bêta. L'effet anti-GD2 de ce médicament repose sur le complément et les cellules effectrices immunitaires pour médier la destruction des cellules cancéreuses. Des données précliniques récentes et non publiées issues de notre laboratoire (UMR-CNRS7021, Strasbourg) ont permis d'envisager la preuve de concept associant sirolimus, irinotécan et dinutuximab bêta dans des modèles d'ostéosarcome, et ont fourni des résultats durables permettant de conclure à une efficacité nette de cette triple association, arrêtant complètement la prolifération des cellules d'ostéosarcome et réduisant de manière drastique leur invasion dans le microenvironnement. Au vu de l'ensemble de ces données préalables, et dans la mesure où l'anticorps thérapeutique monoclonal (dinutuximab bêta) fait désormais l'objet d'une évaluation clinique approfondie dans de multiples indications (par exemple, neuroblastomes, sarcomes d'Ewing et autres sarcomes), nous proposons ici un essai de phase I/II associant ces traitements ciblant l'hypoxie et GD2 dans les tumeurs osseuses, en se concentrant sur les tumeurs osseuses en rechute, avec des critères d'évaluation permettant de déterminer la dose exacte à administrer aux patients et son efficacité à 16 semaines de traitement.