Étude de phase 2, multicentrique, à un seul bras, testant l'association mézigdomide, carfilzomib et dexaméthasone (480Kd) chez des participants atteints d'un myélome multiple en rechute ou réfractaire (RRMM)
Malgré les progrès réalisés dans le traitement du myélome multiple (MM), les patients continuent de connaître des rechutes fréquentes et une maladie résistante aux traitements. Il est donc nécessaire de disposer de nouvelles thérapies sûres et efficaces afin d'obtenir des réponses plus profondes et plus durables chez les patients atteints de RRMM. Le mézigdomide (également connu sous le nom de CC-92480 ou BMS-986348) est un nouveau médicament modulateur de la ligase E3 céréblon (CRBN), hautement puissant, appartenant à la classe des CELMoD (Cereblon E3 Ligase Modulating Drugs), et représente une nouvelle génération d'agents modulateurs du CRBN (CM) optimisés pour induire une dégradation rapide et importante des facteurs de transcription Aiolos et Ikaros, régulateurs essentiels du développement et de la différenciation des lymphocytes. Le CC-92480 a été découvert grâce à la caractérisation des relations structure-activité et présente une activité de destruction cellulaire autonome accrue dans les cellules de MM par rapport au lénalidomide et au pomalidomide, en raison de son efficacité accrue à induire la dégradation d'Aiolos et d'Ikaros. La puissance accrue du mézigdomide permet également de surmonter la résistance au lénalidomide et au pomalidomide dans des modèles précliniques, en induisant une activité antiproliférative puissante et une apoptose dans les cellules de MM présentant une résistance acquise au lénalidomide ou au pomalidomide. Le carfilzomib est un inhibiteur du protéasome (IP) sélectif qui se lie de manière irréversible au protéasome, exerçant une activité antimyélomateuse via la réponse au stress des protéines mal repliées et d'autres mécanismes. Le carfilzomib est indiqué dans le traitement du RRMM en association avec la dexaméthasone (Kd), avec le lénalidomide et la dexaméthasone (KRd), et avec les anticorps monoclonaux anti-CD38 daratumumab et isatuximab associés à la dexaméthasone (DKd et IsaKd). Cependant, le lénalidomide étant devenu la base d'un large éventail de schémas thérapeutiques utilisés dans le myélome multiple de diagnostic récent (NDMM) et en début de parcours thérapeutique du MM, le KRd ne constitue pas toujours une option thérapeutique pertinente dans le RRMM. De plus, compte tenu de l'utilisation croissante des anticorps monoclonaux anti-CD38 dans le NDMM et en début de lignes de traitement, le DKd et l'IsaKd deviendront également des options thérapeutiques moins attractives dans le RRMM. Cette étude explorera l'association du mézigdomide avec le carfilzomib et la dexaméthasone (480Kd) chez une population de patients pour laquelle le KRd et le DKd/IsaKd ne constituent pas des options thérapeutiques appropriées en raison d'un traitement antérieur par lénalidomide et par un anticorps monoclonal anti-CD38. Le mézigdomide a montré une synergie marquée en association avec des IP dans des modèles de xénogreffe murine résistants au lénalidomide, le traitement combiné entraînant des régressions tumorales quasi complètes. L'association du mézigdomide avec le carfilzomib a également montré une activité antiproliférative synergique dans des lignées cellulaires de MM résistantes au lénalidomide, ainsi qu'une destruction plus profonde des cellules tumorales que les associations d'autres agents CELMoD avec le carfilzomib. Ces données précliniques démontrent la synergie puissante du mézigdomide avec les IP, y compris le carfilzomib, ainsi que sa capacité à surmonter la résistance aux médicaments de la classe des IMiD.
À partir de 18 ans · Réf. NCT07348393
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