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Étude de phase 2, multicentrique, à un seul bras, testant l'association mézigdomide, carfilzomib et dexaméthasone (480Kd) chez des participants atteints d'un myélome multiple en rechute ou réfractaire (RRMM)

Promoteur : Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 19 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.

Texte original (anglais)

A Phase 2, Single Arm Multicenter, Study Testing Mezigdomide, Carfilzomib, and Dexamethasone (480Kd) in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM)

Despite advances in multiple myeloma (MM) therapy, patients continue to suffer from frequent relapses and treatment-resistant disease. Therefore, additional novel, safe, and effective therapies are needed to drive deeper and more prolonged responses for patients with RRMM. Mezigdomide (also known as CC-92480 or BMS-986348) is a novel, highly potent cereblon (CRBN)-E3 ligase modulating drug (CELMoD) and represents a new generation of CRBN-modulating (CM) agents optimized to induce rapid and robust degradation of the transcription factors Aiolos and Ikaros, which are important regulators for lymphocyte development and differentiation. CC-92480 was discovered via characterization of structure-activity relationships and exhibits enhanced autonomous cell killing activity in MM cells compared to lenalidomide and pomalidomide due to its increased efficiency at inducing Aiolos and Ikaros degradation. The increased potency of Mezigdomide (also overcomes lenalidomide and pomalidomide resistance in preclinical models inducing potent antiproliferative activity and apoptosis in MM cells with acquired resistance to lenalidomide or pomalidomide. Carfilzomib is a selective PI that irreversibly binds the proteasome, eliciting antimyeloma activity through unfolded protein stress response and other mechanisms. Carfilzomib is indicated for the treatment of RRMM in combination with dexamethasone (Kd), lenalidomide plus dexamethasone (KRd), and with anti-CD38 monoclonal antibodies daratumumab and isatuximab plus dexamethasone (DKd and IsaKd). However, as lenalidomide has become the foundation for a wide range of regimens used in newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) and early in the therapeutic course of MM, KRd is not always a relevant therapeutic option in RRMM. In addition, given the increasing use of anti-CD38 mAb therapy in NDMM and early lines of therapy, DKd and IsaKd will also become less attractive therapeutic options in RRMM. This study will explore mezigdomide with carfilzomib and dexamethasone (480Kd) in a patient population where KRd and DKd/IsaKd are not appropriate treatment options due to prior treatment with lenalidomide and anti-CD38 mAb therapy. Mezigdomide has shown marked synergy in combination with PIs in lenalidomide resistant mouse xenograft models with combination treatment resulting in near complete tumor regressions. The combination of mezigdomide with carfilzomib has also shown synergistic anti-proliferative activity in MM cell lines resistant to lenalidomide and deeper tumor cell killing than combinations of other CELMoD agents with carfilzomib. These preclinical data demonstrate the potent synergy of mezigdomide with PIs, including carfilzomib, and the ability of mezigdomide to overcome IMiD drug resistance. The pleiotropic anti-myeloma effects of mezigdomide include its potent tumoricidal activity in IMiD (lenalidomide and pomalidomide)-resistant cell lines, synergistic anti-tumor effects when combined with proteasome inhibitors and dexamethasone, and the promising clinical activity seen in the Phase 1/2 CC-92480-MM-002 study, all make 480Kd a highly attractive regimen to be further investigated for the treatment of RRMM patients. This study is a single arm multicenter, Phase 2 study investigating the efficacy and safety of 480Kd in participants with RRMM who received at least 1 prior line of therapy, including lenalidomide and an anti-CD38 mAb, however are carfilzomib naïve.

Malgré les progrès réalisés dans le traitement du myélome multiple (MM), les patients continuent de connaître des rechutes fréquentes et une maladie résistante aux traitements. Il est donc nécessaire de disposer de nouvelles thérapies sûres et efficaces afin d'obtenir des réponses plus profondes et plus durables chez les patients atteints de RRMM. Le mézigdomide (également connu sous le nom de CC-92480 ou BMS-986348) est un nouveau médicament modulateur de la ligase E3 céréblon (CRBN), hautement puissant, appartenant à la classe des CELMoD (Cereblon E3 Ligase Modulating Drugs), et représente une nouvelle génération d'agents modulateurs du CRBN (CM) optimisés pour induire une dégradation rapide et importante des facteurs de transcription Aiolos et Ikaros, régulateurs essentiels du développement et de la différenciation des lymphocytes. Le CC-92480 a été découvert grâce à la caractérisation des relations structure-activité et présente une activité de destruction cellulaire autonome accrue dans les cellules de MM par rapport au lénalidomide et au pomalidomide, en raison de son efficacité accrue à induire la dégradation d'Aiolos et d'Ikaros. La puissance accrue du mézigdomide permet également de surmonter la résistance au lénalidomide et au pomalidomide dans des modèles précliniques, en induisant une activité antiproliférative puissante et une apoptose dans les cellules de MM présentant une résistance acquise au lénalidomide ou au pomalidomide. Le carfilzomib est un inhibiteur du protéasome (IP) sélectif qui se lie de manière irréversible au protéasome, exerçant une activité antimyélomateuse via la réponse au stress des protéines mal repliées et d'autres mécanismes. Le carfilzomib est indiqué dans le traitement du RRMM en association avec la dexaméthasone (Kd), avec le lénalidomide et la dexaméthasone (KRd), et avec les anticorps monoclonaux anti-CD38 daratumumab et isatuximab associés à la dexaméthasone (DKd et IsaKd). Cependant, le lénalidomide étant devenu la base d'un large éventail de schémas thérapeutiques utilisés dans le myélome multiple de diagnostic récent (NDMM) et en début de parcours thérapeutique du MM, le KRd ne constitue pas toujours une option thérapeutique pertinente dans le RRMM. De plus, compte tenu de l'utilisation croissante des anticorps monoclonaux anti-CD38 dans le NDMM et en début de lignes de traitement, le DKd et l'IsaKd deviendront également des options thérapeutiques moins attractives dans le RRMM. Cette étude explorera l'association du mézigdomide avec le carfilzomib et la dexaméthasone (480Kd) chez une population de patients pour laquelle le KRd et le DKd/IsaKd ne constituent pas des options thérapeutiques appropriées en raison d'un traitement antérieur par lénalidomide et par un anticorps monoclonal anti-CD38. Le mézigdomide a montré une synergie marquée en association avec des IP dans des modèles de xénogreffe murine résistants au lénalidomide, le traitement combiné entraînant des régressions tumorales quasi complètes. L'association du mézigdomide avec le carfilzomib a également montré une activité antiproliférative synergique dans des lignées cellulaires de MM résistantes au lénalidomide, ainsi qu'une destruction plus profonde des cellules tumorales que les associations d'autres agents CELMoD avec le carfilzomib. Ces données précliniques démontrent la synergie puissante du mézigdomide avec les IP, y compris le carfilzomib, ainsi que sa capacité à surmonter la résistance aux médicaments de la classe des IMiD.

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