Essai FOLFIRI + zimberelimab + domvanalimab versus FOLFIRI avec un bras contrôle synthétique hybride en traitement de deuxième ligne du carcinome neuroendocrine gastro-entéro-pancréatique ou de primitif inconnu (REWENEC 01)

Contexte Les carcinomes neuroendocrines (CNE) d'origine gastro-entéro-pancréatique (GEP) ou de primitif inconnu (PI) sont des maladies rares et hautement agressives. Le traitement de première ligne (L1) recommandé est une association platine-étoposide, qui n'offre qu'une survie sans progression (SSP) de 4 à 9 mois et une survie globale (SG) médiane d'environ 12 mois. Tous les patients rechutent, souvent rapidement après cette première ligne de chimiothérapie. Les chimiothérapies standard de deuxième ligne (L2) recommandées par l'ESMO, l'ENETS et le NCCN, le FOLFIRI et le FOLFOX, présentent une efficacité modeste avec une SSP de 3 mois et une SG médiane de 6 mois. L'étude BEVANEC (PHRCK 2014, NCT02820857) n'a rapporté aucun bénéfice du FOLFIRI + bévacizumab par rapport au FOLFIRI dans une étude randomisée de phase II ayant inclus 150 patients dans 26 centres sur une période de 5 ans en France. À ce jour, les données d'efficacité les plus prometteuses pour ce cancer hautement agressif proviennent des essais cliniques d'inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (ICI) ciblant le point de contrôle PD-1/PD-L1. Par exemple, en France, l'essai de phase II non comparatif NIPINEC (NCT03591731) a randomisé des patients pour recevoir du nivolumab +/- ipilimumab en L2/3 et a atteint son critère d'évaluation principal (taux de réponse objective à 8 semaines > 10 %). D'autres essais menés en Europe et dans le monde ont également rapporté des données d'efficacité dans le cadre d'études à bras unique.

Questions scientifiques et besoins non couverts :

1. De nouvelles options/perspectives thérapeutiques sont nécessaires pour les patients atteints de CNE GEP/PI compte tenu de la survie globale limitée.

2. Environ 50 % des patients ont présenté une progression précoce sous immunothérapie dans l'essai NIPINEC et d'autres essais, ce qui peut s'expliquer par l'absence de chimiothérapie associée à l'immunothérapie et/ou par l'existence de mécanismes de résistance.

3. Dans l'indication des CNE GEP/PI, la conception de ces essais d'immunothérapie a reposé sur des études à bras unique non comparatives, car la réalisation d'essais randomisés comparatifs est considérée comme très difficile pour ces cancers très rares (incidence < 5/million).

Justification de l'essai REWENEC-01

L'étude DURIGAST PRODIGE 59, menée par la FFCD, a démontré la faisabilité et la sécurité de l'association FOLFIRI + double inhibiteur de point de contrôle immunitaire (anti-PD-1 et anti-CTLA4), ainsi que de l'association Folfox-domvanalimab-zimberelimab (anti-PD-1 et anti-TIGIT). Dans une étude translationnelle du phénotype immunitaire chez des patients atteints de CNE traités par le pembrolizumab (anti-PD1), une augmentation de l'expression de TIGIT a été observée après traitement par pembrolizumab, ainsi qu'une expression plus élevée de TIGIT sur les lymphocytes T dans le sang des patients présentant une forte expression de Ki67 dans leurs tumeurs. Ces données suggèrent que TIGIT constitue une cible thérapeutique complémentaire potentielle à l'inhibition du point de contrôle PD-1/PD-L1 dans les CNE GEP/PI. Le domvanalimab a été développé comme anticorps monoclonal anti-TIGIT et le zimberelimab comme anti-PD-1.

Schéma et objectif principal de l'essai REWENEC-01

L'essai REWENEC-01 est un essai comparatif de phase II qui randomisera les patients atteints de CNE GEP/PI entre un bras expérimental FOLFIRI + zimberelimab + domvanalimab et un bras contrôle FOLFIRI en L2. Le bras FOLFIRI sera un bras contrôle synthétique « hybride », composé de patients issus de données historiques/externes du bras FOLFIRI de BEVANEC et des études rétrospectives françaises RBNEC et CEPD, associés à des patients recrutés prospectivement au cours de l'essai et randomisés dans le bras contrôle. Le ratio de randomisation pour les patients inclus prospectivement au cours de l'essai sera de 4:1 (4 patients affectés au bras FOLFIRI + zimberelimab + domvanalimab pour 1 patient affecté au bras FOLFIRI).