Dans le génome humain, environ 750 gènes contiennent un intron excisé par le spliceosome mineur. Ces gènes sont appelés gènes U12, et ces introns, introns mineurs ou introns U12. Le spliceosome mineur comprend son propre ensemble de petits ARN nucléaires (snARN), parmi lesquels l'U4atac. Son gène non codant, RNU4ATAC, a été retrouvé muté dans les syndromes de Taybi-Linder (TALS), de Roifman (RFMN) et de Lowry-Wood (LWS). Ces troubles rares du développement associent un retard de croissance ante- et post-natal, une microcéphalie, une dysplasie squelettique, une déficience intellectuelle, une dystrophie rétinienne et un déficit immunitaire. Leurs mécanismes physiopathologiques restent non élucidés : le nombre de gènes U12 impliqués, leur identité et leur fonction, ou encore les mécanismes cellulaires touchés par le défaut d'épissage, demeurent inconnus. L'hypothèse de l'étude est que les gènes U12 codant pour des composants du cil primaire sont particulièrement sensibles aux défauts d'épissage mineur causés par les mutations de RNU4ATAC. En effet, un enfant présentant des signes de TALS mais négatif pour RNU4ATAC s'est révélé porteur d'un variant homozygote du gène RTTN, codant pour la protéine rotatine, localisée au centrosome et à la base du cil primaire et jouant un rôle dans le maintien de ces structures. Par ailleurs, des mutations bi-alléliques de RNU4ATAC ont été identifiées chez cinq patients présentant des traits évocateurs du syndrome de Joubert (JBTS), une ciliopathie bien caractérisée. Ces patients présentent également des traits typiques des syndromes TALS/RFMN/LWS. Afin de mieux comprendre les causes de ces pathologies, une cohorte de patients atteints de syndromes associés à des mutations bi-alléliques du gène RNU4ATAC ou RTTN sera constituée, en vue de mener des études sur les cellules de ces patients. Des prélèvements sanguins seront réalisés, ainsi que des biopsies cutanées, si possible. Ces échantillons serviront à créer des lignées de cellules souches pluripotentes induites. Des prélèvements sanguins seront également effectués chez les parents des patients porteurs de mutations de RNU4ATAC, afin d'éliminer, dans les analyses transcriptomiques, les variations d'expression dues aux différences de fond génétique. Des biopsies de peau, de muscle et de tissu cérébral seront prélevées sur des fœtus porteurs de mutations bi-alléliques de RNU4ATAC ou RTTN, dont les parents ont eu une fausse couche ou ont choisi une interruption médicale de grossesse. Les échantillons biologiques recueillis serviront à étudier le niveau de transcription des gènes U12, l'épissage de leur ARN pré-messager, leurs principales fonctions cellulaires, ainsi que les caractéristiques structurelles des tissus et des cellules.
Non précisée · Réf. NCT06111950
