Étude de la physiopathologie des syndromes associés aux gènes RNU4ATAC et RTTN
Étude des conséquences des mutations des gènes RNU4ATAC et RTTN par des approches transcriptomiques, biochimiques et cellulaires afin de déterminer la physiopathologie de leurs syndromes associés : nanisme microcéphalique ostéodysplasique primordial de type I/III, syndrome de Roifman et syndrome de Lowry-Wood
Promoteur : Hospices Civils de Lyon
Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 18 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.
Texte original (anglais)
Study of the Pathophysiology of RNU4ATAC and RTTN Associated Syndromes
Study of the Consequences of Mutations of the RNU4ATAC and RTTN Genes by Transcriptomic, Biochemical and Cellular Approaches in Order to Determine the Pathophysiology of Their Associated Syndromes: Microcephalic Osteodysplastic Primordial Dwarfism Type I/III, Roifman Syndrome and Lowry-Wood Syndrome
In the human genome, about 750 genes contain one intron excised by the minor spliceosome. These genes are named U12 genes, and these introns, minor or U12 introns. The minor spliceosome comprises its own set of snRNAs, among which U4atac. Its non-coding gene, RNU4ATAC, has been found mutated in Taybi-Linder (TALS), Roifman (RFMN) and Lowry-Wood syndromes (LWS). These rare developmental disorders associate ante- and post-natal growth retardation, microcephaly, skeletal dysplasia, intellectual disability, retinal dystrophy and immunodeficiency. Their physiopathological mechanisms remain unsolved: the number of U12 genes involved, their identity and function, or the cellular mechanisms impacted by the splicing defect, are still unknown. The hypothesis of the study is that U12 genes coding for primary cilia components are particularly sensitive to minor splicing defects caused by RNU4ATAC mutations. Indeed, a child showing signs of TALS but negative for RNU4ATAC was found to carry a homozygous variant in the RTTN gene, coding for the rotatin protein located at the centrosome and the base of the primary cilia and playing a role in maintaining these structures. In addition, bi-allelic RNU4ATAC mutations were identified in five patients presenting with traits suggestive of the Joubert syndrome (JBTS), a well-characterized ciliopathy. These patients also present with traits typical of TALS/RFMN/LWS. To better understand the causes of these pathologies, a cohort of patients with syndromes associated with bi-allele mutations of the RNU4ATAC or RTTN gene will be gathered, in order to conduct studies on the cells of these patients. Blood samples will be taken, as well as skin biopsies, if possible. These samples will be used to create induced pluripotent stem cell lines. Blood samples will also be collected from the parents of RNU4ATAC patients, to eliminate in transcriptomic analyses expression variations due to differences in genetic background. Biopsies of skin, muscle and brain tissue will be collected on foetuses carrying two-allele RNU4ATAC or RTTN mutations whose parents have had a miscarriage or have chosen to have a medical abortion. The biological samples collected will be used to study the transcription level of U12 genes, the splicing of their pre-messenger RNA, their main cellular functions, and the structural characteristics of tissues and cells.
Dans le génome humain, environ 750 gènes contiennent un intron excisé par le spliceosome mineur. Ces gènes sont appelés gènes U12, et ces introns, introns mineurs ou introns U12. Le spliceosome mineur comprend son propre ensemble de petits ARN nucléaires (snARN), parmi lesquels l'U4atac. Son gène non codant, RNU4ATAC, a été retrouvé muté dans les syndromes de Taybi-Linder (TALS), de Roifman (RFMN) et de Lowry-Wood (LWS). Ces troubles rares du développement associent un retard de croissance ante- et post-natal, une microcéphalie, une dysplasie squelettique, une déficience intellectuelle, une dystrophie rétinienne et un déficit immunitaire. Leurs mécanismes physiopathologiques restent non élucidés : le nombre de gènes U12 impliqués, leur identité et leur fonction, ou encore les mécanismes cellulaires touchés par le défaut d'épissage, demeurent inconnus. L'hypothèse de l'étude est que les gènes U12 codant pour des composants du cil primaire sont particulièrement sensibles aux défauts d'épissage mineur causés par les mutations de RNU4ATAC. En effet, un enfant présentant des signes de TALS mais négatif pour RNU4ATAC s'est révélé porteur d'un variant homozygote du gène RTTN, codant pour la protéine rotatine, localisée au centrosome et à la base du cil primaire et jouant un rôle dans le maintien de ces structures. Par ailleurs, des mutations bi-alléliques de RNU4ATAC ont été identifiées chez cinq patients présentant des traits évocateurs du syndrome de Joubert (JBTS), une ciliopathie bien caractérisée. Ces patients présentent également des traits typiques des syndromes TALS/RFMN/LWS. Afin de mieux comprendre les causes de ces pathologies, une cohorte de patients atteints de syndromes associés à des mutations bi-alléliques du gène RNU4ATAC ou RTTN sera constituée, en vue de mener des études sur les cellules de ces patients. Des prélèvements sanguins seront réalisés, ainsi que des biopsies cutanées, si possible. Ces échantillons serviront à créer des lignées de cellules souches pluripotentes induites. Des prélèvements sanguins seront également effectués chez les parents des patients porteurs de mutations de RNU4ATAC, afin d'éliminer, dans les analyses transcriptomiques, les variations d'expression dues aux différences de fond génétique. Des biopsies de peau, de muscle et de tissu cérébral seront prélevées sur des fœtus porteurs de mutations bi-alléliques de RNU4ATAC ou RTTN, dont les parents ont eu une fausse couche ou ont choisi une interruption médicale de grossesse. Les échantillons biologiques recueillis serviront à étudier le niveau de transcription des gènes U12, l'épissage de leur ARN pré-messager, leurs principales fonctions cellulaires, ainsi que les caractéristiques structurelles des tissus et des cellules.
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