Évaluation de la production de métabolites d'acides aminés par le microbiote intestinal chez des patients atteints de maladie stéatosique du foie associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD)

La maladie stéatosique du foie associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) englobe un spectre de troubles hépatiques allant de la simple stéatose - affection relativement bénigne et non évolutive - à la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH), caractérisée par une inflammation hépatocellulaire. La MASLD est désormais la principale cause de maladie hépatique chronique dans le monde, touchant environ un adulte sur trois, en particulier ceux souffrant d'obésité ou de diabète de type 2.

Des études récentes ont mis en évidence une forte interconnexion entre le microbiote intestinal, le foie, le métabolisme et le système immunitaire, collectivement désignés sous le terme d'axe intestin-foie. Des altérations du microbiote intestinal sont observées à tous les stades de la MASLD, et plusieurs métabolites microbiens - tels que la triméthylamine, les acides biliaires, les acides gras à chaîne courte et l'éthanol - ont été impliqués dans la progression de la maladie.

Des données émergentes suggèrent un rôle des métabolites d'origine intestinale du tryptophane (Trp) et de la phénylalanine (Phe), notamment l'acide phénylacétique (PAA), le 3-(4-hydroxyphényl)-lactate (HPL) et le phényllactate (PL). Ces composés ont été associés à la sévérité de la MASLD, en particulier à la stéatose hépatique et à la fibrose.

Des taux plasmatiques élevés d'acides aminés aromatiques (AAA), tels que la L-phénylalanine et la L-tyrosine, sont également corrélés à une augmentation de la teneur en graisse hépatique. Un métabolite dérivé de la Phe nouvellement identifié, la N-acétyl-phénylalanine (NAPA), ainsi que le PAA, le HPL et le PL, se sont révélés corrélés à la stéatose hépatique.

Ces métabolites peuvent induire une stéatose in vitro et in vivo, en agissant par la perturbation des interactions entre le réticulum endoplasmique et les mitochondries. Ils représentent donc de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. Ces quatre métabolites d'intérêt (NAPA, PAA, HPL, PL) peuvent être produits à la fois par les bactéries intestinales et par le métabolisme humain endogène. Des corrélations positives entre les concentrations plasmatiques de NAPA et certaines espèces bactériennes ont été observées, bien que les taxons responsables restent à identifier. HYPOTHÈSE Nous formulons l'hypothèse que le microbiote intestinal des patients atteints de MASLD produit des métabolites dérivés d'acides aminés aromatiques, contribuant aux concentrations plasmatiques élevées observées chez ces patients. Deux stratégies complémentaires seront utilisées : la culture du microbiote humain et la transplantation de microbiote fécal.