Étude d'une association propranolol (HEMANGIOL®) et vinorelbine orale métronomique (NAVELBINE®) chez des enfants et adolescents atteints de tumeurs solides réfractaires/en rechute

Le cancer demeure la première cause de décès par maladie chez les enfants et les adolescents, malgré des progrès importants, et 70 % des survivants présentent des séquelles. Il est donc indispensable de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques, de préférence moins toxiques, reposant sur de nouveaux agents anticancéreux et/ou de nouvelles associations ou schémas d'administration des composés. La chimiothérapie métronomique (CM) consiste à administrer de faibles doses d'agents anticancéreux de façon quotidienne ou hebdomadaire. Il a été démontré que la CM constitue un moyen sûr et efficace d'administrer une chimiothérapie afin d'obtenir des effets anticancéreux par le biais d'effets anti-angiogéniques et pro-immuns. Le repositionnement de médicaments consiste à utiliser un médicament non anticancéreux pour lequel des propriétés anticancéreuses ont été mises en évidence. Le propranolol est un bêta-bloquant non sélectif initialement utilisé pour traiter l'hypertension, mais ses propriétés anticancéreuses ont récemment été découvertes. La place des bêta-bloquants comme agents anticancéreux est étayée par des données tant précliniques qu'épidémiologiques. Les investigateurs ont montré que l'utilisation de bêta-bloquants pouvait sensibiliser le cancer du sein, l'angiosarcome et le neuroblastome à la chimiothérapie in vitro et in vivo, au moins en partie via un mécanisme anti-angiogénique. Il existe actuellement 12 essais cliniques évaluant prospectivement leur potentiel chez l'adulte atteint de cancer, mais aucun chez l'enfant à ce jour.

L'objectif est de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) d'une association de vinorelbine orale métronomique et de propranolol oral quotidien. Cette étude est un essai de phase I selon un schéma « rolling six » avec une escalade de dose comportant d'abord la vinorelbine orale trois fois par semaine seule, puis l'ajout du propranolol oral quotidien après la fin du premier cycle. Une analyse pharmacocinétique de la vinorelbine et du propranolol sera réalisée. Une fois la dose recommandée de l'association établie, 4 cohortes d'extension de 9 patients seront ajoutées. Des biomarqueurs potentiels (tels que les récepteurs bêta-adrénergiques sur les tumeurs, les isotypes de bêta-tubuline dans la tumeur) seront également évalués.

Cela permettra de disposer d'une association bien tolérée, entièrement orale, pour les patients atteints de tumeurs réfractaires/en rechute. Cette association pourrait également être proposée par la suite comme traitement d'entretien, par exemple chez les patients atteints de rhabdomyosarcome ou de neuroblastome.