Étude de phase I sur la perfusion de lymphocytes T cytotoxiques anti-DP après greffe de cellules souches hématopoïétiques
Depuis plusieurs décennies, la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) demeure une stratégie importante dans la prise en charge des patients atteints d'hémopathies malignes à haut risque. L'acceptation du sang de cordon ombilical (greffe de sang placentaire, UCBT) et des greffons haploidentiques (Haplo) comme donneurs alternatifs viables pour l'allo-CSH a élargi les options pour les patients sans donneur compatible et permet désormais de s'assurer qu'un donneur peut être identifié pour pratiquement tous les patients. La rechute de la maladie constitue une menace majeure pour ces patients et touche 30 à 50 % d'entre eux. Les options thérapeutiques pour ces patients en rechute sont diverses mais restent largement inefficaces pour modifier leur pronostic à long terme. C'est pourquoi un traitement préemptif après allo-CSH est envisagé. Les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe II sont une famille de molécules normalement présentes uniquement sur les cellules hématopoïétiques. Ces protéines de surface cellulaire sont responsables de la régulation du système immunitaire chez l'homme et jouent un rôle important dans la défense contre les maladies. Elles sont la principale cause des rejets de greffe d'organe. Différents allèles HLA-DPB1 existent dans la population générale. HLA-DPB1*04:01 est le plus fréquent (70,5 %), tandis que HLA-DPB1*02:01 représente 32 % et HLA-DPB1*03:01, 20 %. Dans l'allo-CSH, le donneur et le receveur peuvent exprimer des molécules HLA-DPB1 différentes. Le statut de compatibilité HLA-DPB1 a un impact sur la réaction du greffon contre la leucémie (GVL) et sur la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD). Chez les receveurs de greffe de CSH, une compatibilité pour DPB1 est associée à un risque significativement accru de rechute de la maladie, indépendamment du statut de compatibilité des autres molécules HLA. On pourrait donc s'attendre à ce qu'une incompatibilité HLA de classe II induise une réactivité GVL sélective sans GVHD. Les hémopathies malignes B et myéloïdes exprimant HLA-DP peuvent être reconnues et lysées par des lymphocytes T spécifiques du HLA-DP. La majorité des cellules leucémiques (leucémie aiguë myéloïde, leucémie aiguë lymphoblastique, leucémie lymphoïde chronique) expriment HLA-DP. Un clone de lymphocytes T reconnaissant spécifiquement HLA-DPB1*0401 a été développé sous forme de lignée cellulaire permanente. Il a été démontré que ce clone est capable de tuer les cellules leucémiques HLA-DPB1*0401 positives. De plus, ce clone porte un gène suicide particulier permettant sa destruction en présence d'un médicament antiviral spécifique, le ganciclovir. Nous formulons l'hypothèse que la perfusion d'un clone de lymphocytes T tiers, transduit avec un gène suicide, dirigé contre HLA-DPB1*401, pourrait protéger contre une éventuelle rechute des hémopathies malignes. Nous proposons d'injecter par voie intraveineuse des doses croissantes d'un clone tiers reconnaissant HLA-DPB1*04:01, 4 à 5 mois après la greffe (lorsque les traitements immunosuppresseurs ont été arrêtés) chez des patients HLA-DPB1*04:01 positifs ayant un donneur HLA-DPB1*04:01 négatif, afin d'évaluer la faisabilité, la toxicité et les bénéfices de cette intervention immunitaire.
18 à 75 ans · Réf. NCT04180059
Mis à jour le