Étude de phase I sur la perfusion de lymphocytes T cytotoxiques anti-DP après greffe de cellules souches hématopoïétiques
Étude de phase 1 avec escalade de dose testant la faisabilité et la tolérance de la perfusion d'un clone de lymphocytes T CD4+ anti-HLA-DPB1*0401 tiers, transduit avec un gène suicide spécifique, chez des receveurs porteurs d'une tumeur HLA-DPB1*04:01 positive ayant reçu une allogreffe d'un donneur HLA-DPB1*04:01 négatif.
Promoteur : Nantes University Hospital
Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 14 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.
Texte original (anglais)
Phase I Study of CTL Anti-DP Infusion Post-hematopoietic Stem Cell Transplantation
A Phase 1 Dose-escalation Study Testing the Feasibility and the Tolerance of Infusion of a Specific Third Party Suicide Gene-transduced Anti-HLA-DPB1*0401 CD4+ T Cell Clone in HLA-DPB1*04:01 Positive Tumor Recipients Receiving an Allotransplant From a HLA-DPB1*04:01 Negative Donor.
For several decades, allogeneic hematopoietic stem cell trans-plantation (allo-HSCT) has remained an important strategy in the management of patients with high-risk hematological malignancies. The acceptance of umbilical cord blood (UCBT) and haploidentical grafts (Haplo) as viable alternative donors for allo-HSCT has increased the options for patients with no matched donors and now ensures that a donor can be identified for virtually all patients. Relapsed disease is a principal threat to these patients and affects 30-50% of them. The therapeutic options for these relapsing patients are diverse but remain largely ineffective in altering their long-term outcomes. Therefore, pre-emptive treatment post allo-HSCT is considered. MHC (major histocompatibility complex) class II molecules are a family of molecules normally found only on hematopoietic cells. cell-surface proteins are responsible for the regulation of the immune system in humans and are important in disease defense. They are the major cause of organ transplant rejections. Different HLA-DPB1 alleles exist in the general population. HLA-DPB1\*04:01 is the most frequent (70.5%) while HLA-DPB1\*02:01 represents 32% and HLA-DPB1\*03:01 20%. In allo-HSCT, the donor and the recipient may express different HLA-DPB1 molecules. HLA-DPB1 matching status has an impact on GVL (graft versus leukemia) and GVHD. In recipients of HSCT, a match for DPB1 is associated with a significantly increased risk of disease relapse, irrespective of the matching status of other HLA molecules.. Therefore, one could anticipate that a mismatched of HLA class II could induce a selective GVL reactivity without GVHD. HLA-DP-expressing B cell and myeloid malignancies can be recognized and lysed by HLA-DP-specific T cells. The majority of leukemic cells (Acute Myeloid Leukemia, Acute Lymphoid Leukemia, Chronic Lymphoid Leukemia) express HLA-DP. A T cell clone recognizing specifically HLA-DPB1\*0401 has been developed as a permanent cell line This clone has been demonstrated to be able to kill HLA-DPB1\*0401 positive leukemic cells. In addition, this clone harbors a special suicide gene allowing the destruction of the clone in presence of a specific anti-viral drug named ganciclovir. We hypothesize that infusion of a third party suicide gene-transduced T cell clone directed against HLA-DPB1\*401 might protect against possible relapse of hematological malignancies. We propose to inject iv escalating dose of a third party clone recognizing HLA-DPB1\*04:01, 4 to 5 months following transplantation (when immunosuppressive drugs have been discontinued) in patients HLA-DPB1\*04:01 positive with a donor HLA-DPB1\*04:01 negative to evaluate the feasibility, toxicity, benefits of this immune intervention.
Depuis plusieurs décennies, la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) demeure une stratégie importante dans la prise en charge des patients atteints d'hémopathies malignes à haut risque. L'acceptation du sang de cordon ombilical (greffe de sang placentaire, UCBT) et des greffons haploidentiques (Haplo) comme donneurs alternatifs viables pour l'allo-CSH a élargi les options pour les patients sans donneur compatible et permet désormais de s'assurer qu'un donneur peut être identifié pour pratiquement tous les patients. La rechute de la maladie constitue une menace majeure pour ces patients et touche 30 à 50 % d'entre eux. Les options thérapeutiques pour ces patients en rechute sont diverses mais restent largement inefficaces pour modifier leur pronostic à long terme. C'est pourquoi un traitement préemptif après allo-CSH est envisagé. Les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe II sont une famille de molécules normalement présentes uniquement sur les cellules hématopoïétiques. Ces protéines de surface cellulaire sont responsables de la régulation du système immunitaire chez l'homme et jouent un rôle important dans la défense contre les maladies. Elles sont la principale cause des rejets de greffe d'organe. Différents allèles HLA-DPB1 existent dans la population générale. HLA-DPB1*04:01 est le plus fréquent (70,5 %), tandis que HLA-DPB1*02:01 représente 32 % et HLA-DPB1*03:01, 20 %. Dans l'allo-CSH, le donneur et le receveur peuvent exprimer des molécules HLA-DPB1 différentes. Le statut de compatibilité HLA-DPB1 a un impact sur la réaction du greffon contre la leucémie (GVL) et sur la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD). Chez les receveurs de greffe de CSH, une compatibilité pour DPB1 est associée à un risque significativement accru de rechute de la maladie, indépendamment du statut de compatibilité des autres molécules HLA. On pourrait donc s'attendre à ce qu'une incompatibilité HLA de classe II induise une réactivité GVL sélective sans GVHD. Les hémopathies malignes B et myéloïdes exprimant HLA-DP peuvent être reconnues et lysées par des lymphocytes T spécifiques du HLA-DP. La majorité des cellules leucémiques (leucémie aiguë myéloïde, leucémie aiguë lymphoblastique, leucémie lymphoïde chronique) expriment HLA-DP. Un clone de lymphocytes T reconnaissant spécifiquement HLA-DPB1*0401 a été développé sous forme de lignée cellulaire permanente. Il a été démontré que ce clone est capable de tuer les cellules leucémiques HLA-DPB1*0401 positives. De plus, ce clone porte un gène suicide particulier permettant sa destruction en présence d'un médicament antiviral spécifique, le ganciclovir. Nous formulons l'hypothèse que la perfusion d'un clone de lymphocytes T tiers, transduit avec un gène suicide, dirigé contre HLA-DPB1*401, pourrait protéger contre une éventuelle rechute des hémopathies malignes. Nous proposons d'injecter par voie intraveineuse des doses croissantes d'un clone tiers reconnaissant HLA-DPB1*04:01, 4 à 5 mois après la greffe (lorsque les traitements immunosuppresseurs ont été arrêtés) chez des patients HLA-DPB1*04:01 positifs ayant un donneur HLA-DPB1*04:01 négatif, afin d'évaluer la faisabilité, la toxicité et les bénéfices de cette intervention immunitaire.
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