Rôle de l'AMPKalpha2 dans l'accrétion myonucléaire dans les myopathies mitochondriales

Les cytopathies mitochondriales constituent un groupe hétérogène de maladies rares héréditaires caractérisées par un dysfonctionnement mitochondrial primaire causé par une mutation pathogène située soit dans l'ADN nucléaire, soit dans l'ADN mitochondrial. Les cytopathies mitochondriales peuvent pratiquement débuter à tout âge, affecter tout tissu ou organe, et impliquer tous les modes de transmission (autosomique dominant, autosomique récessif, maternel, etc.).

Les cellules souches musculaires sont des cellules hautement spécialisées qui permettent la réparation du muscle squelettique après une lésion. Lors de leur activation, ces cellules prolifèrent, se différencient et fusionnent pour réparer les fibres musculaires endommagées. Le processus par lequel un myocyte (cellule souche musculaire différenciée et mononucléée) fusionne avec une fibre musculaire (c'est-à-dire une myofibre) est appelé accrétion myonucléaire.

Des travaux menés dans le laboratoire des investigateurs à partir de modèles précliniques (lignées cellulaires et modèles murins) ont démontré le rôle de la voie de signalisation AMPKα2 dans l'accrétion myonucléaire. Cependant, la voie AMPK est un régulateur clé du métabolisme mitochondrial.

Les investigateurs visent à utiliser des cellules souches musculaires issues de biopsies musculaires de patients atteints de cytopathies mitochondriales comme modèle de dysrégulation métabolique mitochondriale primaire. L'hypothèse est que les cellules souches musculaires de ces patients présentent un défaut d'accrétion myonucléaire secondaire à une dysrégulation de la voie AMPKα2.

L'évaluation du rôle de la signalisation AMPKα2 dans la régulation de l'accrétion myonucléaire permettra de démontrer que les myopathies mitochondriales ne constituent pas uniquement une pathologie primaire de la fibre musculaire, mais impliquent également des défauts des cellules souches musculaires et de la communication entre cellules souches et myofibres. Cela entraîne une altération de l'accrétion myonucléaire et, finalement, une réparation défectueuse du muscle squelettique. Cette étude pourrait ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques (par exemple, des activateurs pharmacologiques de l'AMPK) pour les patients atteints de cytopathies mitochondriales, ainsi que pour les maladies associées à un dysfonctionnement métabolique des cellules souches musculaires (telles que le diabète, l'obésité, etc.).