Susceptibilité génétique aux infections sévères

Seule une fraction des individus infectés par des microbes développe une maladie clinique. Cette observation soulève des questions fondamentales sur la pathogenèse des maladies infectieuses. Il existe une interaction complexe entre des facteurs environnementaux (microbiens et non microbiens) et des facteurs humains (génétiques et non génétiques). Cela déterminera la qualité de la réponse immunitaire contre l'agent infectieux et la manifestation clinique.

Par définition, les individus qui meurent d'une infection présentent une immunité déficiente contre l'agent pathogène en question (déficit immunitaire). L'étude de la variabilité individuelle dans le développement des maladies infectieuses a débuté au début du XXe siècle.

Les premiers éléments en faveur de l'hypothèse selon laquelle la variabilité individuelle et les déficits immunitaires étaient héréditaires provenaient de l'observation de cas familiaux ou d'isolats génétiques (issus d'une population homogène) de maladies infectieuses rares ou courantes, montrant dans certains cas une hérédité mendélienne ; la prédisposition aux maladies infectieuses se retrouve dans les familles, plus encore que les maladies associées à des facteurs environnementaux moins déterminés, telles que certains cancers.

Enfin, des études comparant le taux de concordance des maladies infectieuses entre jumeaux monozygotes et dizygotes impliquent également des facteurs génétiques dans la susceptibilité aux maladies. Ces observations ont été validées par la découverte d'anomalies génétiques associées à des maladies infectieuses sévères, apportant une preuve de concept.

Alors que de nombreux déficits immunitaires héréditaires sont associés à une susceptibilité à de multiples agents pathogènes ou micro-organismes, un nombre croissant de nouveaux déficits immunitaires rares, conférant une susceptibilité restreinte à des infections causées par une seule famille de pathogènes, voire par un seul pathogène, chez des enfants par ailleurs en bonne santé, ont récemment été identifiés (« un gène, un pathogène »). Ainsi, une douzaine de syndromes cliniques mendéliens caractérisés par une susceptibilité restreinte sont désormais connus. Au cours des 20 dernières années, il a été démontré que ces infections dites « idiopathiques » étaient en fait des déficits immunitaires. Les investigateurs souhaitent désormais étudier de nouvelles infections sévères, incluant notamment, mais sans s'y limiter, les infections virales, fongiques, bactériennes et parasitaires. Cela devrait permettre une meilleure compréhension de la physiopathologie de chaque maladie, le développement de nouvelles thérapeutiques et une meilleure prise en charge des patients.