Sécurité d'une stratégie associant l'administration d'étanercept à des échographies de contraste répétées chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer (MA) est une entité clinico-pathologique associant de multiples lésions neuropathologiques variées, avec des accumulations anormales caractéristiques (plaques amyloïdes bêta (Aβ) et dégénérescence neurofibrillaire (DNF)), une neuroinflammation, ainsi qu'une souffrance neuronale et synaptique. À ce jour, seuls des traitements symptomatiques sont disponibles, sans effet prouvé sur les lésions neuropathologiques ni sur l'évolution clinique de la maladie. Les anti-TNF alpha pourraient constituer un agent thérapeutique de choix dans le traitement des maladies du système nerveux central (SNC) comportant une composante inflammatoire, comme la MA.

Malheureusement, leur poids moléculaire élevé les empêche de traverser passivement la barrière hémato-encéphalique (BHE). Dans une étude pilote publiée en 2006, l'étanercept a été administré par voie intrathécale à des patients atteints de MA, avec des effets cliniques encourageants. L'ouverture transitoire des jonctions serrées entre les cellules endothéliales de la BHE, par la délivrance d'ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) associée à une injection intraveineuse de microbulles, est une stratégie qui pourrait améliorer la biodisponibilité.

Des études suggèrent que l'oscillation des microbulles dans le champ ultrasonore génère des microcourants qui induisent des forces de cisaillement responsables d'une ouverture transitoire de la BHE. Les ultrasons peuvent être focalisés ou non focalisés et ouvrir la BHE de façon diffuse ou sélective sur des régions définies du cerveau. Cette technique a été utilisée pour la première fois pour ouvrir la BHE chez l'homme en 2001. L'ouverture transitoire de la BHE est également supposée moduler la réponse immunitaire au niveau du SNC, entraînant une réduction de la charge intracérébrale en Aβ.

Dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer, plusieurs études utilisant des dispositifs à ultrasons pour ouvrir la BHE ont montré une réduction de la charge intracérébrale en Aβ (jusqu'à 75%) ainsi qu'une amélioration des capacités mnésiques et des performances cognitives des animaux. Chez l'homme, deux essais cliniques ont évalué la sécurité de l'utilisation de dispositifs de rupture de la BHE assistée par ultrasons chez des patients atteints de MA. Il s'agissait des dispositifs Sonocloud® (Carthera) et ExAblate® (InSightec). Le dispositif Sonocloud® est un émetteur d'ultrasons extradural implanté sous anesthésie locale.

Les inclusions ont été achevées en octobre 2020, mais les résultats de l'essai ne sont pas encore disponibles (NCT03119961). L'étude de phase I menée sur 5 patients, évaluant le dispositif ExAblate® associé à l'injection de microbulles de gaz, a démontré une ouverture réversible de la BHE, sans effet indésirable grave pour les patients. Aucun effet sur la charge intracérébrale en Aβ ni amélioration cognitive ou comportementale n'a été démontré. Le dispositif ExAblate® n'est pas implantable et est donc moins invasif que le dispositif Sonocloud®. Cependant, il nécessite une surveillance par IRM et les transducteurs utilisés génèrent souvent des niveaux élevés de chaleur, nécessitant l'utilisation d'un système de refroidissement à eau pour éviter le risque de détérioration des transducteurs. Dans ce projet, notre objectif est d'évaluer la sécurité de l'utilisation d'un dispositif à ultrasons non focalisés, le dispositif clinique General Electric VIVID S70 (marquage CE G1 023782 0112), pour réaliser des ruptures de la BHE chez des patients atteints de MA, associées à l'administration d'étanercept, dont la biodisponibilité serait ainsi améliorée.