Sécurité d'une stratégie associant l'administration d'étanercept à des échographies de contraste répétées chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer
Sécurité d'une stratégie associant l'administration d'étanercept à des échographies de contraste répétées chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer : étude de phase I
Promoteur : Fondation Ophtalmologique Adolphe de Rothschild
Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 13 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.
Texte original (anglais)
Safety of a Strategy Combining Etanercept Administration With Repeated Contrast Ultrasound in Patients With Alzheimer's Disease
Safety of a Strategy Combining Etanercept Administration With Repeated Contrast Ultrasound in Patients With Alzheimer's Disease: Phase I Study
Alzheimer's disease (AD) is a clinico-pathological entity combining multiple and varied neuropathological lesions with characteristic abnormal accumulations (amyloid Beta (Aβ) plaques and neurofibrillary degeneration (NFD)), neuroinflammation, as well as neuronal and synaptic suffering. To date, only symptomatic treatments are available, with no proven effect on neuropathological lesions or on the clinical course of the disease. Anti-TNF alpha could be a therapeutic agent of choice in the treatment of central nervous sytem (CNS) diseases with an inflammatory component, such as AD. Unfortunately, their high molecular weight prevents them from passively crossing the blood brain barrier (BBB). In a pilot study published in 2006, etanercept was administered intrathecally to AD patients with encouraging clinical effects. Transient opening of the tight junctions between the endothelial cells of the BBB by delivering High Intensity Focalised Ultrasounds (HIFU) in combination with an intravenous injection of microbubbles is a strategy that could improve bioavailability. Studies suggest that the oscillation of microbubbles in the ultrasound field generates microcurrents that induce shear forces responsible for a transient opening of the BBB. Ultrasound can be focused or unfocused and open the BBB diffusely or selectively over defined regions of the brain. This technique was first used to open the BBB in humans in 2001. Transient opening of the BBB is also thought to modulate the immune response in the CNS, leading to a reduction in the intracerebral load of Aβ. In an Alzheimer's mouse model, several studies using ultrasound devices to open the BBB have shown a reduction in the intracerebral load of Aβ (up to 75%) and an improvement in the memory faculties and cognitive performance of the animals. In humans, two clinical trials have assessed the safety of using ultrasound-assisted BBB disruption devices in AD patients. These were the Sonocloud® (Carthera) and ExAblate® (InSightec) devices. The Sonocloud® device is an extra-dural ultrasound emitter implanted under local anaesthetic. Enrolment was completed in October 2020, but the results of the trial are not yet available (NCT03119961). The phase I study on 5 patients evaluating the ExAblate® device coupled with the injection of gas microbubbles demonstrated reversible opening of the BBB with no serious adverse effects for the patients. No effect on intracerebral Aβ load or cognitive or behavioural improvement was demonstrated. The ExAblate® device is not implantable and is therefore less invasive than the Sonocloud® device. However, it requires MRI monitoring and the transducers used often generate high levels of heat, requiring the use of a water cooling system to avoid the risk of transducer deterioration. In this project, our aim is to assess the safety of using a non-focused ultrasound device, the General Electric VIVID S70 clinical device (CE mark G1 023782 0112 ), to perform BBB ruptures in patients suffering from AD, combined with the administration of etanercept, whose bioavailability would thus be improved.
La maladie d'Alzheimer (MA) est une entité clinico-pathologique associant de multiples lésions neuropathologiques variées, avec des accumulations anormales caractéristiques (plaques amyloïdes bêta (Aβ) et dégénérescence neurofibrillaire (DNF)), une neuroinflammation, ainsi qu'une souffrance neuronale et synaptique. À ce jour, seuls des traitements symptomatiques sont disponibles, sans effet prouvé sur les lésions neuropathologiques ni sur l'évolution clinique de la maladie. Les anti-TNF alpha pourraient constituer un agent thérapeutique de choix dans le traitement des maladies du système nerveux central (SNC) comportant une composante inflammatoire, comme la MA. Malheureusement, leur poids moléculaire élevé les empêche de traverser passivement la barrière hémato-encéphalique (BHE). Dans une étude pilote publiée en 2006, l'étanercept a été administré par voie intrathécale à des patients atteints de MA, avec des effets cliniques encourageants. L'ouverture transitoire des jonctions serrées entre les cellules endothéliales de la BHE, par la délivrance d'ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) associée à une injection intraveineuse de microbulles, est une stratégie qui pourrait améliorer la biodisponibilité. Des études suggèrent que l'oscillation des microbulles dans le champ ultrasonore génère des microcourants qui induisent des forces de cisaillement responsables d'une ouverture transitoire de la BHE. Les ultrasons peuvent être focalisés ou non focalisés et ouvrir la BHE de façon diffuse ou sélective sur des régions définies du cerveau. Cette technique a été utilisée pour la première fois pour ouvrir la BHE chez l'homme en 2001. L'ouverture transitoire de la BHE est également supposée moduler la réponse immunitaire au niveau du SNC, entraînant une réduction de la charge intracérébrale en Aβ. Dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer, plusieurs études utilisant des dispositifs à ultrasons pour ouvrir la BHE ont montré une réduction de la charge intracérébrale en Aβ (jusqu'à 75%) ainsi qu'une amélioration des capacités mnésiques et des performances cognitives des animaux. Chez l'homme, deux essais cliniques ont évalué la sécurité de l'utilisation de dispositifs de rupture de la BHE assistée par ultrasons chez des patients atteints de MA. Il s'agissait des dispositifs Sonocloud® (Carthera) et ExAblate® (InSightec). Le dispositif Sonocloud® est un émetteur d'ultrasons extradural implanté sous anesthésie locale. Les inclusions ont été achevées en octobre 2020, mais les résultats de l'essai ne sont pas encore disponibles (NCT03119961). L'étude de phase I menée sur 5 patients, évaluant le dispositif ExAblate® associé à l'injection de microbulles de gaz, a démontré une ouverture réversible de la BHE, sans effet indésirable grave pour les patients. Aucun effet sur la charge intracérébrale en Aβ ni amélioration cognitive ou comportementale n'a été démontré. Le dispositif ExAblate® n'est pas implantable et est donc moins invasif que le dispositif Sonocloud®. Cependant, il nécessite une surveillance par IRM et les transducteurs utilisés génèrent souvent des niveaux élevés de chaleur, nécessitant l'utilisation d'un système de refroidissement à eau pour éviter le risque de détérioration des transducteurs. Dans ce projet, notre objectif est d'évaluer la sécurité de l'utilisation d'un dispositif à ultrasons non focalisés, le dispositif clinique General Electric VIVID S70 (marquage CE G1 023782 0112), pour réaliser des ruptures de la BHE chez des patients atteints de MA, associées à l'administration d'étanercept, dont la biodisponibilité serait ainsi améliorée.
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