Optimisation précoce du schéma posologique de la ceftazidime en réanimation

Les infections nosocomiales, dont la plupart sont causées par des bactéries à Gram négatif, sont fréquentes dans les services de réanimation et ont un impact majeur sur le pronostic des patients.

La survie des patients en sepsis sévère et en choc septique dépend de l'administration précoce d'une antibiothérapie adaptée, la mortalité augmentant de 7,6 % pour chaque heure de retard, ce qui justifie l'utilisation probabiliste d'antibiotiques à large spectre tels que la ceftazidime, une bêta-lactamine essentielle, particulièrement utilisée pour son activité contre Pseudomonas aeruginosa, un pathogène fréquent dans les infections nosocomiales.

Il est actuellement recommandé d'administrer initialement la ceftazidime sous forme d'une dose de charge de 2 g, suivie d'un traitement d'entretien par perfusion continue, à une dose adaptée à la fonction rénale. Le schéma posologique recommandé, avec sa dose de charge de 2 g, a été élaboré à partir de la valeur médiane des paramètres d'un modèle pharmacocinétique.

Cela explique les résultats de nombreuses études en réanimation, qui ont montré que 40 à 60 % des patients présentent initialement des concentrations inférieures à la cible avec le schéma posologique recommandé. Dans le contexte de la réanimation, le maintien des concentrations dans la fourchette thérapeutique cible est difficile en raison des variations de la clairance d'élimination de la ceftazidime. La ceftazidime est principalement éliminée par voie rénale.

Les patients en réanimation peuvent présenter une augmentation du débit de filtration glomérulaire ou, à l'inverse, une altération de la fonction rénale, avec des variations rapides en cas d'infection sévère. Cela entraîne une forte variabilité intra- et interindividuelle, et augmente le risque de sous- ou de surdosage antibiotique lorsque la dose d'entretien est administrée à dose fixe (6 g/j en continu). Cette forte variabilité peut également être observée au niveau du volume de distribution (fuite capillaire, œdème, volumes de perfusion, épanchements...). Afin de proposer un schéma posologique individualisé, nous proposons donc une étude randomisée itérative visant à : * Étape 1 : FORTOPTIM_1 Évaluation d'un schéma posologique optimisé à partir des données de la littérature, comparé au schéma posologique standard. * Étape 2 : FORTOPTIM_2 Construire un modèle pharmacocinétique à partir des données prospectives obtenues à l'étape 1. Sur la base de ce modèle, un schéma posologique individualisé (dose de charge et dose d'entretien) sera obtenu pour l'étape 3. * Étape 3 : FORTOPTIM_3 Évaluer prospectivement, dans le cadre d'un essai randomisé, le schéma posologique individualisé défini précédemment (étape 2) en le comparant au meilleur schéma posologique déterminé à l'étape 1 ou au schéma posologique standard en l'absence de différence significative à l'étape 1.