Observatoire de l'usage compassionnel de l'ivosidénib en France chez les patients atteints de leucémie aiguë myéloïde
Observatoire de l'usage compassionnel de l'ivosidénib en France chez les patients atteints de leucémie aiguë myéloïde
Promoteur : French Innovative Leukemia Organisation
Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 13 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.
Texte original (anglais)
OBServatory of Compassionate Use of IVOsidenib in France for Patients With Acute Myeloid Leukemia
OBServatory of Compassionate Use of IVOsidenib in France for Patients With Acute Myeloid Leukemia
Mutations in IDH genes are found in numerous cancers and more specifically in acute myeloid leukemia (AML). These mutations target specific amino acids, at positions 140 or 172 of IDH2, and 132 of IDH1. Mutant IDH proteins acquire an abnormal enzymatic activity allowing them to convert α-ketoglutarate (αKG) into D-2 hydroxyglutarate (D-2HG), an oncometabolite which massively accumulates in IDH-mutated cells. At high levels, D-2HG behaves as a competitive inhibitor of αKG and affects the activity of Fe(II)/αKG-dependent dioxygenases. This enzymatic family is involved in a broad spectrum of pathways such as demethylation of histone (JHDM histone demethylases) or DNA (methylcytosine hydroxylases of the TET family). As a result, IDH-mutated cells show altered survival, motility, invasiveness and cell differentiation. In AML, IDH1 mutations might be present in 10-15% at diagnosis Ivosidenib (IVO) a first-in-class, oral, irreversible inhibitor of mutant IDH1 has shown clinical activity as a single agent in studies involving patients with IDH1 mutated relapsed or refractory (R/R) AML and in front line settings. In phase II clinical trials, IVO yielded 30-35% of complete response rates both in frontline and R/R settings, with long lasting responses. Based on these results, the FDA (Food and Drug Agency) gave its approval for newly-diagnosed AML IDH1mut patients who are ≥ 75 years old or who have comorbidities and in R/R. However, European Medicines Agency (EMA)'s did not approved IVO due to lack of evidences to support the application. Agios Netherlands B.V. (the company that previously own the drug before Servier Laboratories) withdrew its EMA application. Nevertheless, IVO has been available in France through a compassionate use program (CUP), since February 2020 for R/R patients and March 2022 for first line treatment. In this multicentric retrospective study, sponsor aim to evaluate the efficacy and safety of Ivo in two cohorts of IDH1mut AML patients treated within the CUP. The first cohort will concern patients treated in first line setting and the second cohort those treated in R/R disease. Results might provide new insights regarding IVO in real life settings and support signs of efficacy. This could provide new data for the haematologist community and for another appliance to grant EMA approval of IVO in the setting of R/R IDH1mut AML.
Des mutations des gènes IDH sont retrouvées dans de nombreux cancers, et plus particulièrement dans la leucémie aiguë myéloïde (LAM). Ces mutations touchent des acides aminés spécifiques, aux positions 140 ou 172 de l'IDH2, et 132 de l'IDH1. Les protéines IDH mutées acquièrent une activité enzymatique anormale leur permettant de convertir l'α-cétoglutarate (αKG) en D-2-hydroxyglutarate (D-2HG), un oncométabolite qui s'accumule massivement dans les cellules mutées pour IDH. À des concentrations élevées, le D-2HG se comporte comme un inhibiteur compétitif de l'αKG et affecte l'activité des dioxygénases dépendantes du Fe(II)/αKG. Cette famille enzymatique intervient dans un large éventail de voies telles que la déméthylation des histones (histone déméthylases JHDM) ou de l'ADN (hydroxylases de la méthylcytosine de la famille TET). Il en résulte, chez les cellules mutées pour IDH, une altération de la survie, de la motilité, du pouvoir invasif et de la différenciation cellulaire. Dans la LAM, les mutations d'IDH1 pourraient être présentes chez 10 à 15 % des patients au diagnostic. L'ivosidénib (IVO), inhibiteur oral irréversible de premier de sa classe de l'IDH1 muté, a montré une activité clinique en monothérapie dans des études portant sur des patients atteints de LAM mutée pour IDH1 en rechute ou réfractaire (R/R), ainsi qu'en première ligne. Dans des essais cliniques de phase II, l'IVO a permis d'obtenir des taux de réponse complète de 30 à 35 %, à la fois en première ligne et en situation R/R, avec des réponses durables. Sur la base de ces résultats, la FDA (Agence des produits alimentaires et médicamenteux) a donné son approbation pour les patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée mutée pour IDH1, âgés de ≥ 75 ans ou présentant des comorbidités, ainsi qu'en situation R/R. Toutefois, l'Agence européenne des médicaments (EMA) n'a pas approuvé l'IVO, faute de données suffisantes pour étayer la demande. Agios Netherlands B.V. (la société qui détenait le médicament avant les Laboratoires Servier) a retiré sa demande auprès de l'EMA. Néanmoins, l'IVO est disponible en France dans le cadre d'un programme d'usage compassionnel (PUC), depuis février 2020 pour les patients en situation R/R et depuis mars 2022 pour le traitement de première ligne. Dans cette étude rétrospective multicentrique, le promoteur vise à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'IVO dans deux cohortes de patients atteints de LAM mutée pour IDH1 traités dans le cadre du PUC. La première cohorte concernera les patients traités en première ligne et la seconde ceux traités en situation R/R. Les résultats pourraient apporter de nouvelles données sur l'IVO en conditions réelles et étayer des signes d'efficacité. Cela pourrait fournir de nouvelles données à la communauté des hématologues et pour une nouvelle demande d'approbation de l'EMA pour l'IVO dans la LAM mutée pour IDH1 en situation R/R.
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