Mécanisme d’action de l’interféron dans le traitement des néoplasmes myéloprolifératifs

Présentation

Résumé de l’étude

Les néoplasmes myéloprolifératifs (NMP) classiques BCR-ABL négatifs comprennent : la maladie de Vaquez (polyglobulie de Vaquez, PV), la thrombocytémie essentielle (TE) et la myélofibrose primitive (MFP). Ce sont des hémopathies malignes résultant de la transformation d’une cellule souche hématopoïétique (CSH) multipotente causée par des mutations activant la voie JAK2/STAT. La mutation la plus fréquente est JAK2V617F. Des mutations de la calréticuline (CALR) de type 1 et de type 2 et du récepteur de la thrombopoïétine (MPL) sont également observées dans la TE et la MFP. D’autres mutations non liées aux NMP affectant différentes voies sont également retrouvées, en particulier dans la MFP, et sont impliquées dans l’initiation de la maladie et/ou dans les changements phénotypiques et/ou la progression de la maladie et/ou la réponse au traitement. Il existe un besoin évident et urgent d’un traitement efficace pour les NMP. En particulier, la MFP reste sans traitement curatif, à l’exception de la greffe allogénique de CSH, et les inhibiteurs de JAK n’ont qu’un effet limité sur l’évolution de la maladie. Parmi les nouvelles approches thérapeutiques, le Peg-IFNα2a (IFN) est le plus efficace, présentant à la fois des taux élevés de réponses hématologiques chez les patients NMP JAK2V617F et CALRmut, ainsi que certaines réponses moléculaires principalement chez les patients JAK2V617F, y compris une réponse moléculaire profonde (RMP). Néanmoins, plusieurs études, y compris la nôtre, ont démontré que la réponse moléculaire à l’IFN chez les patients CALRmut est hétérogène et globalement bien plus faible que chez les patients JAK2V617F. De plus, certains patients NMP JAK2V617F ne répondent pas à l’IFN, et une RMP n’est observée que chez environ 20 % des patients JAK2V617F. Enfin, des traitements de longue durée sont nécessaires (2 à 5 ans) pour obtenir une RMP, ce qui compromet leur succès en raison d’une toxicité à long terme possible. Les raisons sous-jacentes de l’échec, de la résistance au traitement, de la réponse moléculaire hétérogène chez les patients CALRmut et des longs délais d’obtention d’une RMP chez les patients JAK2V617F restent mal comprises, en grande partie parce que les mécanismes par lesquels l’IFNα cible les clones malins des NMP demeurent obscurs. Une amélioration significative de l’efficacité de l’IFN ne peut être obtenue sans recherche fondamentale et clinique. Ainsi, nos deux axes de recherche sont de : * comprendre comment l’IFNα cible spécifiquement les CSH néoplasiques ; * prédire et améliorer la réponse du patient au cours du traitement par IFNα.