Irradiation corporelle stéréotaxique des oligométastases dans les sarcomes (Stereosarc)

Jusqu'à 50 % des patients atteints de sarcome des tissus mous (STS) développeront des métastases au cours de l'évolution de leur maladie. La chimiothérapie cytotoxique est un traitement standard dans ce contexte, mais elle n'obtient que des taux de réponse tumorale moyens de 25 % en première ligne et ≤ 10 % lors des lignes ultérieures. Elle est également limitée dans le nombre de lignes et de cures en raison de problèmes de tolérance. Les essais incluent indistinctement les patients poly- et oligométastatiques et suggèrent qu'une ablation de consolidation est utilisée chez environ 20 % des patients présentant des oligométastases résiduelles réfractaires à la chimiothérapie.

Les oligométastases représentent un stade de la maladie situé entre l'absence complète de métastases et une maladie largement métastatique, qui pourrait être guéri si le nombre limité de sites métastatiques est éradiqué. Les stratégies ablatives destinées à traiter les patients présentant des oligométastases de sarcomes permettent d'obtenir des durées de survie prolongées, et la radiothérapie stéréotaxique corporelle (SBRT) est associée à une excellente tolérance. Une intervention chirurgicale peut être proposée dans certains cas métastatiques sélectionnés. Par ailleurs, et de plus en plus, la SBRT permet d'obtenir des taux de contrôle élevés au niveau des sites traités (≥ 80 %).

La radiorésistance dite des sarcomes est surmontée grâce aux doses élevées par fraction rendues possibles par la haute précision obtenue avec la SBRT. La SBRT est une stratégie thérapeutique acceptée à condition que la charge tumorale reste limitée en nombre et en taille de métastases. Un traitement systémique peut être associé à la SBRT. La SBRT peut produire des effets abscopaux, dans lesquels des tumeurs situées en dehors de la zone d'irradiation présentent également, dans certains cas, une régression tumorale. La SBRT produit, dans certaines conditions, une réponse immunitaire antitumorale systémique et renforce la mort cellulaire tumorale induite par les radiations par rapport à une irradiation conventionnelle à dose plus faible.

Les effets abscopaux ont été potentialisés par l'association SBRT/immunothérapie dans plusieurs modèles tumoraux. Les sarcomes constituent une cible privilégiée compte tenu de leur forte propension métastatique. Plusieurs immunomodulateurs puissants qui orientent le microenvironnement immunitaire tumoral vers un contexte proimmunitaire sont actuellement étudiés dans les STS, seuls ou en association avec une chimiothérapie ou une thérapie ciblée. Le récepteur PD-1 est présent dans le microenvironnement tumoral et limite l'activité des lymphocytes T cytotoxiques infiltrants, bloquant ainsi des réponses immunitaires efficaces. L'action de PD-1 est déclenchée par la liaison à ses ligands.

PD-1 peut stimuler la fonction immunosuppressive des lymphocytes T régulateurs. De plus, le blocage de PD-1 peut stimuler les réponses immunitaires antitumorales. Des réponses significatives ont été obtenues dans plusieurs sarcomes avec une tolérance acceptable. L'expérience clinique préliminaire suggère que l'immunothérapie peut être efficace dans les léiomyosarcomes réfractaires. Plusieurs médicaments ciblant l'axe PD-1/PD-L1/2 sont actuellement étudiés, soit en monothérapie, soit en association avec l'ipilimumab, des inhibiteurs de kinase ou une chimiothérapie, dans différents sous-types de STS. L'association de la radiothérapie et de l'immunothérapie est envisagée comme un moyen d'augmenter la libération d'antigènes tumoraux dans les STS métastatiques. La SBRT immunomodulée constitue une stratégie particulièrement intéressante, compte tenu du potentiel des radiations à induire une cytotoxicité dans les tumeurs et à provoquer des effets abscopaux.