Facteurs modificateurs dans les laminopathies des muscles striés

Les mutations du gène LMNA, qui code pour les lamines A et C, protéines de la lamina nucléaire, sont responsables d'un large spectre de pathologies, dont un groupe affectant spécifiquement les muscles striés squelettiques et cardiaques, l'atteinte cardiaque pouvant engager le pronostic vital. Au niveau du muscle squelettique, un large spectre phénotypique a été décrit, allant de formes sévères de dystrophie musculaire congénitale à des formes moins sévères de dystrophie musculaire des ceintures.

La grande variabilité clinique des laminopathies des muscles striés, tant inter- qu'intra-familiale, peut s'observer au niveau de l'âge de début, de la sévérité des signes et de l'évolution de l'atteinte musculaire et cardiaque. À ce jour, plus de 400 mutations du gène LMNA ont été associées aux laminopathies des muscles striés (www.umd.be/LMNA/), soulignant une forte hétérogénéité clinique et génétique. Quelques mutations récurrentes associées à une différence de sévérité ont été identifiées.

Cependant, ces relations génotype-phénotype et les rares cas de digénisme rapportés n'expliquent pas toute la variabilité clinique des laminopathies. Il existe donc probablement d'autres facteurs de sévérité que la mutation causale, appelés « gènes modificateurs ». L'identification de tels gènes modificateurs a été initiée par l'étude d'une grande famille présentant une variabilité clinique importante quant à l'âge de début des signes musculaires. Une analyse de ségrégation au sein de cette famille a permis d'identifier 2 loci modificateurs potentiels.

Le séquençage à haut débit restreint à ces 2 régions selon les sous-groupes phénotypiques n'a pas conduit à des résultats significatifs jusqu'à présent. Par ailleurs, une étude rétrospective internationale de l'histoire naturelle des laminopathies musculaires précoces a permis aux investigateurs de mettre en évidence une forte variabilité clinique inter-familiale chez des patients porteurs de mutations récurrentes.

Les investigateurs disposent ainsi de données préliminaires solides qui pourraient leur permettre d'identifier des facteurs génétiques modificateurs au sein d'une cohorte de patients porteurs d'une mutation du gène LMNA. Afin d'identifier ces facteurs qui modulent la sévérité clinique des laminopathies, les investigateurs souhaitent recueillir du matériel biologique (biopsies musculaires et/ou cutanées) chez des patients porteurs d'une mutation du gène LMNA. L'étude de ce matériel biologique au moyen de techniques multi-OMICs permettra aux investigateurs d'identifier et de valider fonctionnellement l'action de ces gènes modificateurs. Les OMICs désignent un ensemble de techniques de caractérisation des molécules biologiques utilisant des approches à haut débit telles que le séquençage de l'ADN, le séquençage de l'ARN et/ou la conformation de la chromatine (ATACseq...), ou des protéines.