Facteurs modificateurs dans les laminopathies des muscles striés
Identification de facteurs génétiques modificateurs dans les laminopathies des muscles striés
Promoteur : Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France
Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 16 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.
Texte original (anglais)
Modifying Factors in Striated Muscle Laminopathies
Identification of Genetic Modifying Factors in Striated Muscle Laminopathies
Mutations in the LMNA gene, which codes for lamins A and C, proteins of the nuclear lamina, are responsible for a wide spectrum of pathologies, including a group specifically affecting striated skeletal and cardiac muscles, with cardiac involvement being life-threatening. At the skeletal muscle level, a wide phenotypic spectrum has been described, ranging from severe forms of congenital muscular dystrophy to less severe forms of limb-girdle muscular dystrophy. The great clinical variability of striated muscle laminopathies, both inter- and intra-familial, can be observed in the age of onset, severity of signs and progression of muscle and heart involvement. To date, more than 400 LMNA mutations have been associated with striated muscle laminopathies (www.umd.be/LMNA/), highlighting strong clinical and genetic heterogeneity. A few recurrent mutations linked to a difference in severity have been identified. However, these genotype-phenotype relationships and the rare cases of digenism reported do not explain all the clinical variability of laminopathies. Therefore, there are probably other factors of severity than the causative mutation, called "modifier genes". Identification of such modifier genes has been initiated by studying a large family with significant clinical variability in the age of onset of muscle signs. A segregation analysis within this family identified 2 potential modifier loci. High-throughput sequencing restricted to these 2 regions according to phenotypic subgroups did not led to meaningful results so far. In addition, an international retrospective study of the natural history of early muscle laminopathies has allowed the investigators to highlight a strong inter-family clinical variability in patients carrying recurrent mutations. The investigators thus have strong preliminary data that could allow them to identify modifying genetic factors in a cohort of patients carrying a mutation in the LMNA gene. In order to identify these factors that modulate the clinical severity of laminopathies, the investigators wish to collect biological material (muscle and/or skin biopsies) from patients carrying a mutation in the LMNA gene. The study of this biological material using multi OMICs technics will allow the investigators to identify and functionally validate the action of these modifying genes. OMIICs is a set of techniques for characterising biological molecules using high-throughput approaches such as DNA sequencing, RNA sequencing and/or chromatin conformation (ATACseq...), proteins.
Les mutations du gène LMNA, qui code pour les lamines A et C, protéines de la lamina nucléaire, sont responsables d'un large spectre de pathologies, dont un groupe affectant spécifiquement les muscles striés squelettiques et cardiaques, l'atteinte cardiaque pouvant engager le pronostic vital. Au niveau du muscle squelettique, un large spectre phénotypique a été décrit, allant de formes sévères de dystrophie musculaire congénitale à des formes moins sévères de dystrophie musculaire des ceintures. La grande variabilité clinique des laminopathies des muscles striés, tant inter- qu'intra-familiale, peut s'observer au niveau de l'âge de début, de la sévérité des signes et de l'évolution de l'atteinte musculaire et cardiaque. À ce jour, plus de 400 mutations du gène LMNA ont été associées aux laminopathies des muscles striés (www.umd.be/LMNA/), soulignant une forte hétérogénéité clinique et génétique. Quelques mutations récurrentes associées à une différence de sévérité ont été identifiées. Cependant, ces relations génotype-phénotype et les rares cas de digénisme rapportés n'expliquent pas toute la variabilité clinique des laminopathies. Il existe donc probablement d'autres facteurs de sévérité que la mutation causale, appelés « gènes modificateurs ». L'identification de tels gènes modificateurs a été initiée par l'étude d'une grande famille présentant une variabilité clinique importante quant à l'âge de début des signes musculaires. Une analyse de ségrégation au sein de cette famille a permis d'identifier 2 loci modificateurs potentiels. Le séquençage à haut débit restreint à ces 2 régions selon les sous-groupes phénotypiques n'a pas conduit à des résultats significatifs jusqu'à présent. Par ailleurs, une étude rétrospective internationale de l'histoire naturelle des laminopathies musculaires précoces a permis aux investigateurs de mettre en évidence une forte variabilité clinique inter-familiale chez des patients porteurs de mutations récurrentes. Les investigateurs disposent ainsi de données préliminaires solides qui pourraient leur permettre d'identifier des facteurs génétiques modificateurs au sein d'une cohorte de patients porteurs d'une mutation du gène LMNA. Afin d'identifier ces facteurs qui modulent la sévérité clinique des laminopathies, les investigateurs souhaitent recueillir du matériel biologique (biopsies musculaires et/ou cutanées) chez des patients porteurs d'une mutation du gène LMNA. L'étude de ce matériel biologique au moyen de techniques multi-OMICs permettra aux investigateurs d'identifier et de valider fonctionnellement l'action de ces gènes modificateurs. Les OMICs désignent un ensemble de techniques de caractérisation des molécules biologiques utilisant des approches à haut débit telles que le séquençage de l'ADN, le séquençage de l'ARN et/ou la conformation de la chromatine (ATACseq...), ou des protéines.
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