Efficacité de l'administration quotidienne de dornase alfa par voie intraveineuse jusqu'à 14 jours après une hémorragie sous-arachnoïdienne sur l'indépendance fonctionnelle à 6 mois

L'hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA) due à la rupture d'un anévrisme entraîne une mortalité élevée, tandis que les survivants souffrent fréquemment d'une qualité de vie réduite, voire d'une perte d'autonomie, en particulier au sein de la population active. Une part importante de cette morbi-mortalité est liée à la survenue d'une ischémie cérébrale retardée (ICR), définie comme un nouveau déficit neurologique focal ou une diminution du niveau de conscience non liés au traitement de l'anévrisme ou à une affection concomitante.

L'ICR survient principalement entre le 4e et le 14e jour après l'HSA, avec une incidence estimée à 30 %, et est significativement associée à un pronostic fonctionnel défavorable à 3 mois. Actuellement, le seul traitement de l'ICR post-HSA consiste à prévenir ou à inverser la survenue d'un vasospasme, avec une efficacité limitée, par exemple par l'administration de nimodipine ou par optimisation hémodynamique. Cependant, selon les données existantes, le vasospasme n'est pas la seule cause de l'ICR, celle-ci pouvant survenir en dehors du territoire artériel concerné par le vasospasme, voire en l'absence de tout vasospasme.

Des revues récentes de la littérature soulignent le rôle de la thrombo-inflammation microvasculaire dans la physiopathologie de l'ICR. Ce phénomène débute dès la survenue de l'HSA, avec l'apparition de multiples obstructions microvasculaires responsables d'une ischémie des territoires d'aval et d'une perte de la capacité d'autorégulation distale. Parmi les effecteurs de la thrombo-inflammation, le phénomène de NETose (production de NET - Neutrophil Extracellular Traps, ou réseau d'ADN extracellulaire) a récemment été associé à la survenue de l'ICR.

En effet, la concentration de NET augmente dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et dans le sang des patients victimes d'HSA, et corrèle avec la sévérité de l'hémorragie. Par ailleurs, l'administration intraveineuse ou intrapéritonéale de DNase dans un modèle animal d'HSA a montré une réduction de la concentration de NET et une amélioration du pronostic fonctionnel, en agissant directement sur la perfusion cérébrale par la réduction de la microthrombose. Chez l'homme, la DNase recombinante (dornase alfa, Pulmozyme®) dispose d'une autorisation de mise sur le marché pour une administration par inhalation dans la mucoviscidose.

Le rapport de toxicologie accompagnant l'autorisation de mise sur le marché démontre l'absence d'effets indésirables graves après administration de fortes doses intraveineuses de Pulmozyme® chez le singe et le rat. D'autres études évaluant l'administration intraveineuse de DNase bovine à fortes doses ne rapportent aucune complication. En 1999, une étude évaluant le Pulmozyme® par voie intraveineuse chez des patients lupiques a été publiée, ne rapportant aucun événement indésirable grave (EIG) parmi les 14 patients ayant reçu le traitement. Nous menons actuellement un essai clinique portant sur la même molécule administrée par voie intraveineuse chez des patients traités par thrombectomie mécanique et thrombolyse intraveineuse pour un accident vasculaire cérébral ischémique (NCT04785066). Cette étude est le premier essai clinique randomisé à cibler les NET en tant qu'effecteurs de la thrombo-inflammation responsable de l'ICR post-HSA.