Construction d'une base de données diagnostique/pronostique pour les effets des variants du gène ERG humain
Construction d'une base de données diagnostique/pronostique par tests multiplexés à haut débit pour les effets des variants du gène ERG humain
Promoteur : Nantes University Hospital
Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 15 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.
Texte original (anglais)
Building of a Diagnostic/Prognostic Database for Human ERG Variant Effects
Building of a Diagnostic/Prognostic Database by High-throughput Multiplexed Assays for Human ERG Variant Effects
Cardiac channelopathies induce severe heart rhythm or conduction disorders. Mutations of the KCNH2 gene, that encodes the human (h) ERG channel, is responsible for 30-40% of all cases of long QT syndrome (inherited LQT2). Besides, hERG is frequently responsible for off-target effects of several pharmacological agents (acquired LQT2). With the advent of Next Generation Sequencing, hundreds of new KCNH2 variants are accumulating in regional databases including those developed by french centers of references. Worldwide, we estimate there are more than 1000 variants for hERG channel. Unfortunately, many of these new variants appear to be of unknown functional significance in spite of available clinical and genetic information. Little is known on whether they affect the channel biophysical properties, its expression at the cell surface and/or its structure. Yet, this information is crucial to determine the real degree of pathogenicity of these variants, and therefore to make the proper diagnosis on inherited LQT2, counsel the patient for his treatment and improve the management of the patient's life. Our ambition is therefore to tackle this issue of variant significance by (i) launching a large-scale multi-functional evaluation of hERG variants, (ii) introducing for the first time a formatted large-scale pathogenicity annotation score for all variants that have been functionally evaluated by this multi-parametric approach, and (iii) regrouping all the relevant information collected in every French Regional centers of reference into a single National database hosted by an infrastructure that possesses enough flexibility for continuous data implementation and cross-referencing. The database will integrate the latest International guidelines for functional pathogenicity annotation. This project will also include the pharmacological characterization of several drugs susceptible to produce acquired LQT2 with variable severities. We aim to understand whether there are structural regions within hERG channel in which the introduction of a variant is more prone to increase the risk of acquired LQT2 or if, on the contrary, a set of variants may relatively protect some patients against LQT2-inducing drugs.
Les canalopathies cardiaques provoquent des troubles graves du rythme ou de la conduction cardiaque. Les mutations du gène KCNH2, qui code pour le canal hERG (human ERG), sont responsables de 30 à 40 % de l'ensemble des cas de syndrome du QT long (LQT2 héréditaire). Par ailleurs, hERG est fréquemment responsable d'effets hors cible de plusieurs agents pharmacologiques (LQT2 acquis). Avec l'avènement du séquençage à haut débit, des centaines de nouveaux variants du gène KCNH2 s'accumulent dans des bases de données régionales, notamment celles développées par les centres de référence français. À l'échelle mondiale, on estime qu'il existe plus de 1 000 variants du canal hERG. Malheureusement, la signification fonctionnelle de bon nombre de ces nouveaux variants demeure inconnue, malgré les informations cliniques et génétiques disponibles. On sait peu de choses sur leur effet éventuel sur les propriétés biophysiques du canal, son expression à la surface cellulaire et/ou sa structure. Or, cette information est cruciale pour déterminer le degré réel de pathogénicité de ces variants et, par conséquent, poser le bon diagnostic de LQT2 héréditaire, conseiller le patient sur son traitement et améliorer la prise en charge de sa vie. Notre ambition est donc de traiter cette question de la signification des variants en (i) lançant une évaluation multifonctionnelle à grande échelle des variants de hERG, (ii) introduisant pour la première fois un score formalisé d'annotation de pathogénicité à grande échelle pour tous les variants évalués fonctionnellement par cette approche multiparamétrique, et (iii) regroupant l'ensemble des informations pertinentes collectées dans chaque centre régional de référence français au sein d'une base de données nationale unique, hébergée par une infrastructure suffisamment flexible pour permettre une implémentation continue des données et un recoupement croisé. La base de données intégrera les dernières recommandations internationales en matière d'annotation de la pathogénicité fonctionnelle. Ce projet comprendra également la caractérisation pharmacologique de plusieurs médicaments susceptibles de provoquer un LQT2 acquis de sévérité variable. Nous souhaitons comprendre s'il existe, au sein du canal hERG, des régions structurales dans lesquelles l'introduction d'un variant est davantage susceptible d'augmenter le risque de LQT2 acquis ou si, au contraire, un ensemble de variants peut relativement protéger certains patients contre les médicaments inducteurs de LQT2.
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