Avacopan ajouté au traitement de référence dans la vascularite associée aux ANCA avec atteinte rénale sévère
Avacopan ajouté au traitement de référence dans la vascularite associée aux ANCA avec atteinte rénale sévère : une étude multicentrique de supériorité, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo
Promoteur : University Hospital, Toulouse
Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 18 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.
Texte original (anglais)
Avacopan Added to Standard-of-care Therapy in ANCA-associated Vasculitis With Severe Kidney Involvement
Avacopan Added to Standard-of-care Therapy in ANCA-associated Vasculitis With Severe Kidney Involvement: a Randomized, Placebo-controlled, Double-blinded Multicenter Superiority Study
ANCA-associated vasculitis (AAV) is a rare auto-immune disease, with high mortality in the absence of treatment. There is still an unmet need to define new treatment strategies to reduce drug side effects, as well as to reverse rare cases of refractory AAV and improve the kidney response to improve the long-term outcomes. Severe forms of AAV-related necrotizing and crescentic rapidly progressive glomerulonephritis (RPGN) (i.e. estimated glomerular filtration rate (eGFR) \<30 mL/min/1.73m²) are associated with higher mortality, higher incidence of infections, and long-term consequences including chronic kidney disease (CKD) with subsequent complications (end-stage kidney disease (ESKD) requiring dialysis, cardiovascular diseases) and a burden of financial costs. In patients with AAV and RPGN, recent guidelines recommend using a standard-of-care (SOC) immunosuppressive regimen including an induction regimen (rituximab or cyclophosphamide), plus glucocorticoids (GCs) (starting at 60 mg/day and tapering over 6-12 months) (+ or - plasma exchanges). Since GCs also participate to the long-term control of AAV, new molecular pathophysiology-driven therapeutic approaches rapidly blocking and/or reversing AAV lesions are needed to go beyond the progressive control of AAV using GCs alone. Thus, an add-on approach including GCs-based immunosuppressive regimen plus a new targeted therapy may lead to both AAV control (systemic disease) and improvement of the kidney outcome (organ involvement). Avacopan a selective inhibitor of the C5a receptor, recently emerged as a new therapeutic option in AAV. In a phase 3 comparative study (that included a small subset of patients with eGFR 15-29 mL/min/1.7m2), avacopan was superior to glucocorticoids taper with respect to sustained remission at week 52. In the avacopan arm, the cumulative dose of GCs was dramatically reduced and avacopan was thus proposed as an alternative to GCs rather to a synergic treatment. In the subgroup of patients with eGFR \<30 mL/min/1.73m², avacopan was associated with a better eGFR gain at week 52 compared to prednisone, but data in this population at-risk of worse kidney outcomes are scarce, and did not include patients with eGFR \< 15 mL/min/1.73m², those patients being excluded from the study. In the REVERSE study, investigators put forward the hypothesis that avacopan added on GCs regimen may significantly improve the kidney outcome of severe AAV (synergic approach), and thus improve short- and long-term global outcomes (survival, cardiovascular status). REVERSE will thus compare GCs-based SOC + placebo to GCs-based SOC + avacopan.
La vascularite associée aux ANCA (VAA) est une maladie auto-immune rare, associée à une mortalité élevée en l'absence de traitement. Il subsiste un besoin non satisfait de définir de nouvelles stratégies thérapeutiques afin de réduire les effets indésirables des traitements, mais aussi d'inverser les rares cas de VAA réfractaire et d'améliorer la réponse rénale afin d'améliorer les résultats à long terme. Les formes sévères de glomérulonéphrite rapidement progressive (GNRP) nécrosante et à croissants liée à la VAA (c.-à-d. avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) \< 30 mL/min/1,73 m²) sont associées à une mortalité plus élevée, à une incidence plus élevée d'infections, et à des conséquences à long terme incluant une insuffisance rénale chronique (IRC) avec ses complications ultérieures (insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse, maladies cardiovasculaires) ainsi qu'un fardeau financier. Chez les patients atteints de VAA et de GNRP, les recommandations récentes préconisent l'utilisation d'un traitement immunosuppresseur de référence comprenant un traitement d'induction (rituximab ou cyclophosphamide), associé à des glucocorticoïdes (GC) (débutant à 60 mg/jour et diminués progressivement sur 6 à 12 mois) (avec ou sans échanges plasmatiques). Étant donné que les GC contribuent également au contrôle à long terme de la VAA, de nouvelles approches thérapeutiques ciblées, fondées sur la physiopathologie moléculaire et permettant de bloquer et/ou d'inverser rapidement les lésions de la VAA, sont nécessaires pour dépasser le simple contrôle progressif de la VAA par les GC seuls. Ainsi, une approche d'ajout combinant un traitement immunosuppresseur à base de GC et une nouvelle thérapie ciblée pourrait permettre à la fois le contrôle de la VAA (maladie systémique) et l'amélioration du pronostic rénal (atteinte d'organe). L'avacopan, un inhibiteur sélectif du récepteur du C5a, est récemment apparu comme une nouvelle option thérapeutique dans la VAA. Dans une étude comparative de phase 3 (qui incluait un petit sous-groupe de patients avec un DFGe de 15-29 mL/min/1,73 m²), l'avacopan s'est révélé supérieur à la diminution progressive des glucocorticoïdes en ce qui concerne la rémission soutenue à la semaine 52. Dans le groupe avacopan, la dose cumulée de GC a été considérablement réduite, et l'avacopan a ainsi été proposé comme une alternative aux GC plutôt que comme un traitement synergique. Dans le sous-groupe de patients avec un DFGe \< 30 mL/min/1,73 m², l'avacopan a été associé à un meilleur gain de DFGe à la semaine 52 par rapport à la prednisone, mais les données dans cette population à risque de pronostic rénal plus défavorable sont limitées, et n'incluaient pas les patients avec un DFGe \< 15 mL/min/1,73 m², ceux-ci ayant été exclus de l'étude. Dans l'étude REVERSE, les investigateurs formulent l'hypothèse que l'ajout de l'avacopan au traitement à base de GC pourrait améliorer significativement le pronostic rénal des VAA sévères (approche synergique), et ainsi améliorer les résultats globaux à court et long terme (survie, statut cardiovasculaire). L'étude REVERSE comparera donc le traitement de référence à base de GC + placebo au traitement de référence à base de GC + avacopan.
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