TAP-GRIN : étude interventionnelle chez des patients présentant des troubles neurodéveloppementaux liés à GRIN

L'objectif de cette étude clinique est de déterminer si une supplémentation alimentaire en L-sérine permet d'améliorer le fonctionnement clinique global chez les enfants et les jeunes adultes (2-30 ans) présentant des troubles neurodéveloppementaux liés à GRIN (GRIN-NDD) causés par des variants avec perte de fonction (LoF) dans GRIN1, GRIN2A, GRIN2B ou GRIN2D. Elle évaluera également la sécurité et la tolérabilité de la L-sérine.

Les principales questions auxquelles elle vise à répondre sont les suivantes : la L-sérine améliore-t-elle l'état clinique global, mesuré principalement par le score CGI-S (Clinical Global Impression-Severity) ? La L-sérine améliore-t-elle le comportement, la cognition, le fonctionnement adaptatif, les capacités motrices, le sommeil et, chez les patients épileptiques, la fréquence des crises et les résultats de l'EEG ? Quels effets secondaires ou problèmes médicaux surviennent sous L-sérine par rapport au placebo ?

Les mesures neurophysiologiques (y compris la TMS-EMG/TMS-EEG) évoluent-elles avec le traitement et peuvent-elles constituer des biomarqueurs de la réponse ? Les chercheurs compareront la L-sérine à un placebo (poudre de maltodextrine d'apparence et de texture similaires) selon une approche « N-de-1 » randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, dans laquelle chaque participant reçoit les deux traitements au cours de périodes alternées.

Les résultats de plusieurs essais menés chez un seul patient seront ensuite combinés (agrégés) afin d'estimer l'effet global du traitement au sein de la population de l'étude.

Les participants devront : réaliser une période initiale de 4 semaines avec des évaluations (et la tenue d'un journal des crises le cas échéant) ; recevoir la L-sérine et le placebo en périodes alternées de 3 mois au sein de chaque cycle (minimum 2 cycles, jusqu'à 4 cycles ; chaque cycle dure 6 mois) ; prendre le produit d'étude attribué par voie orale 3 fois par jour à la dose de 500 mg/kg/jour (maximum 30 g/jour pour les participants ≥ 60 kg) ; considérer les 7 premiers jours de chaque période de 3 mois comme une période de wash-out, dont les données ne seront pas analysées ; se rendre régulièrement en consultation pour des examens cliniques, des bilans biologiques de sécurité et des évaluations standardisées de l'état global, du comportement/de la cognition, de la fonction motrice et du sommeil. En cas d'épilepsie : tenir un journal des crises et bénéficier d'évaluations EEG après chaque période de traitement. Sur certains sites (Italie et France) : bénéficier de tests de neurophysiologie basés sur la TMS. Facultativement, un sous-groupe pourra participer à une sous-étude sur des biomarqueurs cellulaires (prélèvement sanguin pour générer des modèles neuronaux dérivés de cellules iPSC et des organoïdes) afin d'explorer les effets du traitement dans des modèles de laboratoire spécifiques à chaque variant.