Séquençage du génome à lecture longue pour le diagnostic moléculaire de la dystonie

La dystonie est un trouble moteur causé par des contractions musculaires involontaires, intermittentes ou soutenues, entraînant des mouvements ou des postures anormaux. Elle peut affecter n'importe quelle région du corps et entraîne souvent un handicap fonctionnel important ainsi qu'une charge importante pour le système de santé.

Bien que son caractère familial ait été reconnu précocement, l'avènement du séquençage d'ADN à haut débit a considérablement augmenté l'identification des gènes associés à la dystonie. La dystonie englobe désormais tous les modes de transmission - autosomique dominant (par exemple, TOR1A, KMT2B), autosomique récessif, lié à l'X et mitochondrial - et plus de 100 gènes ont été impliqués.

De nombreuses formes impliquent des variants structuraux (VS) ou des variations du nombre de copies (CNV), qui sont difficiles à détecter au moyen du séquençage standard à lecture courte (srWGS). Le diagnostic moléculaire est essentiel : il met fin à l'errance diagnostique et permet le conseil génétique, l'évaluation du pronostic, la planification de la reproduction et, dans certains cas, des thérapies ciblées.

Par exemple, la dystonie liée à GNAO1 peut répondre à la stimulation cérébrale profonde, tandis que la dystonie dopa-sensible bénéficie de la lévodopa. Malgré ces avancées, le srWGS présente des limites importantes, notamment pour la détection des expansions de répétitions, des variants structuraux et le phasage des allèles. Cela explique probablement le faible rendement diagnostique de la dystonie par rapport à d'autres troubles neurologiques, plus de 70 % des cas restant non résolus.

Le séquençage à lecture longue (lrWGS), tel que la technologie Oxford Nanopore, surmonte bon nombre de ces difficultés en lisant des fragments d'ADN natif longs de plusieurs milliers de bases. Il permet une détection exhaustive des variants nucléotidiques simples (SNV), des insertions/délétions (indels), des variants structuraux, des CNV, des modifications de méthylation et des expansions de répétitions - y compris les expansions pathogènes connues et nouvellement découvertes (par exemple, dans NOTCH2NLC). Il permet également le phasage sans échantillons parentaux, ce qui est crucial dans les cas récessifs. Les investigateurs proposent que le lrWGS pourrait augmenter de manière significative le rendement diagnostique dans la dystonie, améliorant ainsi la prise en charge des patients, permettant un conseil génétique approprié et ouvrant la voie à des stratégies de traitement personnalisées.