Séquençage du génome à lecture longue pour le diagnostic moléculaire de la dystonie
Évaluation de l'intérêt du séquençage du génome à lecture longue pour le diagnostic moléculaire de la dystonie : étude prospective multicentrique
Promoteur : University Hospital, Strasbourg, France
Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 16 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.
Texte original (anglais)
Long-read Genome Sequencing for the Molecular Diagnosis of Dystonia
Evaluation of the Value of Long-read Genome Sequencing for the Molecular Diagnosis of Dystonia: a Prospective Multicenter Study
Dystonia is a motor disorder caused by involuntary, intermittent, or sustained muscle contractions, leading to abnormal movements or postures. It can affect any body region and often results in significant functional disability and healthcare burden. Although its familial nature was recognized early on, the advent of high-throughput DNA sequencing has dramatically increased the identification of dystonia-associated genes. Dystonia now encompasses all modes of inheritance-autosomal dominant (e.g., TOR1A, KMT2B), autosomal recessive, X-linked, and mitochondrial-and over 100 genes have been implicated. Many forms involve structural variants (SVs) or copy number variations (CNVs), which are challenging to detect using standard short-read sequencing (srWGS). Molecular diagnosis is essential, ending the diagnostic odyssey and enabling genetic counseling, prognosis, reproductive planning, and-in some cases-targeted therapies. For instance, GNAO1-related dystonia may respond to deep brain stimulation, while dopa-responsive dystonia benefits from levodopa. Despite advances, srWGS has key limitations, especially for detecting repeat expansions, SVs, and phasing alleles. This likely explains the low diagnostic yield in dystonia compared to other neurological disorders, with over 70% of cases remaining unsolved. Long-read sequencing (lrWGS), such as Oxford Nanopore technology, overcomes many of these challenges by reading native DNA fragments thousands of bases long. It enables comprehensive detection of SNVs, indels, SVs, CNVs, methylation changes, and repeat expansions-including known and newly discovered pathogenic expansions (e.g., in NOTCH2NLC). It also allows phasing without parental samples, which is crucial in recessive cases. The investigators propose that lrWGS could significantly increase the diagnostic yield in dystonia, improving patient care, enabling appropriate genetic counseling, and paving the way for personalized treatment strategies.
La dystonie est un trouble moteur causé par des contractions musculaires involontaires, intermittentes ou soutenues, entraînant des mouvements ou des postures anormaux. Elle peut affecter n'importe quelle région du corps et entraîne souvent un handicap fonctionnel important ainsi qu'une charge importante pour le système de santé. Bien que son caractère familial ait été reconnu précocement, l'avènement du séquençage d'ADN à haut débit a considérablement augmenté l'identification des gènes associés à la dystonie. La dystonie englobe désormais tous les modes de transmission - autosomique dominant (par exemple, TOR1A, KMT2B), autosomique récessif, lié à l'X et mitochondrial - et plus de 100 gènes ont été impliqués. De nombreuses formes impliquent des variants structuraux (VS) ou des variations du nombre de copies (CNV), qui sont difficiles à détecter au moyen du séquençage standard à lecture courte (srWGS). Le diagnostic moléculaire est essentiel : il met fin à l'errance diagnostique et permet le conseil génétique, l'évaluation du pronostic, la planification de la reproduction et, dans certains cas, des thérapies ciblées. Par exemple, la dystonie liée à GNAO1 peut répondre à la stimulation cérébrale profonde, tandis que la dystonie dopa-sensible bénéficie de la lévodopa. Malgré ces avancées, le srWGS présente des limites importantes, notamment pour la détection des expansions de répétitions, des variants structuraux et le phasage des allèles. Cela explique probablement le faible rendement diagnostique de la dystonie par rapport à d'autres troubles neurologiques, plus de 70 % des cas restant non résolus. Le séquençage à lecture longue (lrWGS), tel que la technologie Oxford Nanopore, surmonte bon nombre de ces difficultés en lisant des fragments d'ADN natif longs de plusieurs milliers de bases. Il permet une détection exhaustive des variants nucléotidiques simples (SNV), des insertions/délétions (indels), des variants structuraux, des CNV, des modifications de méthylation et des expansions de répétitions - y compris les expansions pathogènes connues et nouvellement découvertes (par exemple, dans NOTCH2NLC). Il permet également le phasage sans échantillons parentaux, ce qui est crucial dans les cas récessifs. Les investigateurs proposent que le lrWGS pourrait augmenter de manière significative le rendement diagnostique dans la dystonie, améliorant ainsi la prise en charge des patients, permettant un conseil génétique approprié et ouvrant la voie à des stratégies de traitement personnalisées.
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