Recherche diagnostique chez des patients atteints de maladies rares - Résoudre les maladies rares non résolues

La plupart des maladies rares non résolues sur le plan diagnostique ont une cause génétique. Ces causes n'ont pas été identifiées avec les méthodologies actuelles en raison de limitations techniques (par exemple, expansions de répétitions, modifications dans les régions non codantes (introniques)) ou, bien que méthodiquement enregistrées, en raison de leur signification physiopathologique non classée comme cliniquement pertinente.

Une réanalyse et une méta-analyse des jeux de données existants à l'aide de nouveaux algorithmes et modèles statistiques, ainsi que leur complémentation par d'autres technologies « omiques », suivies d'études fonctionnelles de suivi dans des modèles de maladie appropriés (par exemple, des lignées cellulaires de patients), permettent d'élucider des causes supplémentaires de maladies et d'améliorer le diagnostic des maladies héréditaires.

Outre l'examen direct des personnes atteintes, l'analyse de membres de la famille en bonne santé, par exemple des parents, joue un rôle important dans ce que l'on appelle l'analyse en trio, en particulier pour filtrer efficacement les vastes jeux de données à la recherche de modifications nouvellement apparues, appelées variants de novo (nouvelles mutations). Dans le cadre des analyses décrites, de nouveaux gènes de maladie peuvent être identifiés et validés.

Le gain de connaissances scientifiques résultant d'une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires fondamentaux peut contribuer au développement d'approches thérapeutiques ciblées. Dans ce contexte, le projet Solve-RD a été mis en place et financé par l'Union européenne, avec pour ambition de résoudre un grand nombre de maladies rares dont la cause moléculaire est encore inconnue, grâce à des approches « omiques » combinées et sophistiquées, et d'améliorer le diagnostic des patients atteints de maladies rares.

Solve-RD s'intègre pleinement aux réseaux européens de référence (ERN) nouvellement constitués pour les maladies rares, et en particulier aux réseaux ERN-RND, EURO-NMD, ITHACA et GENTURIS. Le réseau AnDDI-Rares est pleinement affilié au réseau ERN ITHACA et contribuera activement au projet, avec pour ambition de partager les connaissances sur les gènes, les variants génomiques et les phénotypes. Le projet procédera d'abord à la réanalyse de 18 000 exomes négatifs issus des différents ERN, réalisés dans un contexte diagnostique ou de recherche (le recueil de biomatériel, les données cliniques/phénotypiques ainsi que le séquençage de nouvelle génération ont déjà été effectués, et le patient/la famille a préalablement accepté par écrit que son échantillon puisse être utilisé pour la recherche liée à sa maladie, sans qu'une présence liée à l'étude soit requise). Le projet proposera également de nouvelles analyses multi-omiques avec de nouveaux échantillons nécessaires chez un total de 500 patients et leurs parents, justifiant le projet AnDDI-Solve-RD.