Pertinence des cellules périphériques dans la physiopathologie de la leucémie myélomonocytaire chronique (CMML)

La leucémie myélomonocytaire chronique (CMML) est le plus fréquent des syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs, tel que défini par la classification de l'OMS des hémopathies myéloïdes. L'âge médian au diagnostic est d'environ 70 ans, avec une nette prédominance masculine. La CMML est une maladie clonale de la cellule souche hématopoïétique médullaire, principalement caractérisée par une monocytose persistante (> 1x10⁹/L) et la présence de granulocytes dysplasiques immatures dans le sang périphérique des patients atteints de CMML.

La greffe allogénique de cellules souches (ASCT) demeure la seule option curative dans la CMML. Cependant, les patients atteints de CMML sont rarement éligibles à ce type de traitement, principalement en raison de leur âge avancé. Le traitement de référence de la CMML reste donc l'hydroxyurée, généralement instaurée lorsque la maladie devient proliférative, et les agents déméthylants, qui pourraient être efficaces dans les formes les plus agressives de CMML.

Néanmoins, la pathogenèse de la CMML demeure mal comprise et de nouvelles thérapies sont urgemment nécessaires pour les patients en échec thérapeutique. Ces dernières années, un grand nombre de mutations génétiques ont été découvertes dans la CMML, dont aucune n'est spécifique de cette entité, car elles peuvent être retrouvées avec des fréquences variables dans d'autres néoplasies myéloïdes.

Ces gènes mutés codent des molécules de signalisation (NRAS, KRAS, CBL, JAK2, FLT3 et plusieurs membres de la voie Notch), des régulateurs épigénétiques (TET2, ASXL1, EZH2, IDH1, IDH2, etc.) et des facteurs d'épissage (SF3B1, SRSF2, ZRSF2). Des mutations des régulateurs de la transcription RUNX1, NPM1 et TP53 ont également été rapportées dans la CMML. Toutefois, le rôle de ces mutations dans la leucémogenèse reste incertain. La CMML se caractérise également par des anomalies de la différenciation des monocytes en macrophages.

Ces anomalies de différenciation monocytaire pourraient être attribuées à la présence de granulocytes dysplasiques immatures qui sécrètent des taux élevés d'alpha-défensines HNP1-3, lesquelles antagonisent le récepteur purinergique P2RY6 chez les patients atteints de CMML. Ces granulocytes immatures CD14-/CD15+/CD24+, qui appartiennent au même clone que les monocytes leucémiques, semblent présenter des propriétés immunosuppressives ressemblant à celles des cellules myéloïdes suppressives (MDCS) décrites dans les tumeurs solides. La question de savoir si ces granulocytes immatures contribuent aux manifestations auto-immunes ou à l'échappement immunitaire et à la progression de la CMML reste posée et demeure à déterminer. Dans ce contexte, le projet proposé vise à identifier de nouvelles données sur la physiopathologie de la CMML grâce à une meilleure caractérisation du phénotype et de la fonction des monocytes et des granulocytes immatures qui caractérisent cette pathologie.