Recrutement en cours

Pertinence des cellules périphériques dans la physiopathologie de la leucémie myélomonocytaire chronique (CMML)

Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire de Nice

Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 19 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.

Texte original (anglais)

Relevance of Peripheral Cells in the Pathophysiology of Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML)

Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML) is the most frequent of myelodysplastic/myeloproliferative syndromes, as defined by the WHO classification of myeloid malignancies. The median age at diagnosis is around 70 years with a strong male predominance. CMML is a clonal disease of the bone marrow hematopoietic stem cell mainly characterized by persistent monocytosis (\>1x109/L) and the presence of immature dysplastic granulocytes in the peripheral blood of CMML patients. Allogeneic stem cell transplantation (ASCT) remains the only curative option in CMML. However, CMML patients are rarely eligible for this kind of therapy, mainly due to their advanced age. The gold standard treatment of CMML thus remains hydroxyurea, which is usually initiated when the disease becomes proliferative, and demethylating agents, which could be efficient in the most aggressive forms of CMML. Nevertheless, the pathogenesis of CMML remains poorly understood and new therapies are urgently needed for patients in treatment failure. In recent years, a large numbers of gene mutations have been discovered in CMML, none of which are specific of this entity, as they can be encountered with different frequencies in other myeloid neoplasms. These mutated genes encode signaling molecules (NRAS, KRAS, CBL, JAK2, FLT3 and several members of the Notch pathway), epigenetic regulators (TET2, ASXL1, EZH2, IDH1, IDH2,.) and splicing factors (SF3B1, SRSF2, ZRSF2). Mutations in the transcription regulators RUNX1, NPM1 and TP53 have also been reported in CMML. However, the role of these mutations in leukemogenesis is still unclear. CMML is also characterized by defects in monocyte to macrophage differentiation. These defects in monocyte differentiation can be attributed to the presence of immature dysplastic granulocytes that secrete high levels of alpha-defensins HNP1-3 that antagonize the purinergic receptor P2RY6 in CMML patients. These CD14-/CD15+/CD24+ immature granulocytes that belong to the same clone than the leukemic monocytes seem to have immunosuppressive properties ressembling those of the myeloid-derived suppressor cells (MDCS) described in solid tumours. Whether these immature granulocytes contribute to autoimmune manifestations or immunoescape and progression of CMML is a conendrum and remains to be determined. In this context, the proposed project aims at identifying news insights into the pathophysiology of CMML through a better definition of the phenotype and function of monocytes and immature granulocytes that characterize this pathology.

La leucémie myélomonocytaire chronique (CMML) est le plus fréquent des syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs, tel que défini par la classification de l'OMS des hémopathies myéloïdes. L'âge médian au diagnostic est d'environ 70 ans, avec une nette prédominance masculine. La CMML est une maladie clonale de la cellule souche hématopoïétique médullaire, principalement caractérisée par une monocytose persistante (> 1x10⁹/L) et la présence de granulocytes dysplasiques immatures dans le sang périphérique des patients atteints de CMML. La greffe allogénique de cellules souches (ASCT) demeure la seule option curative dans la CMML. Cependant, les patients atteints de CMML sont rarement éligibles à ce type de traitement, principalement en raison de leur âge avancé. Le traitement de référence de la CMML reste donc l'hydroxyurée, généralement instaurée lorsque la maladie devient proliférative, et les agents déméthylants, qui pourraient être efficaces dans les formes les plus agressives de CMML. Néanmoins, la pathogenèse de la CMML demeure mal comprise et de nouvelles thérapies sont urgemment nécessaires pour les patients en échec thérapeutique. Ces dernières années, un grand nombre de mutations génétiques ont été découvertes dans la CMML, dont aucune n'est spécifique de cette entité, car elles peuvent être retrouvées avec des fréquences variables dans d'autres néoplasies myéloïdes. Ces gènes mutés codent des molécules de signalisation (NRAS, KRAS, CBL, JAK2, FLT3 et plusieurs membres de la voie Notch), des régulateurs épigénétiques (TET2, ASXL1, EZH2, IDH1, IDH2, etc.) et des facteurs d'épissage (SF3B1, SRSF2, ZRSF2). Des mutations des régulateurs de la transcription RUNX1, NPM1 et TP53 ont également été rapportées dans la CMML. Toutefois, le rôle de ces mutations dans la leucémogenèse reste incertain. La CMML se caractérise également par des anomalies de la différenciation des monocytes en macrophages. Ces anomalies de différenciation monocytaire pourraient être attribuées à la présence de granulocytes dysplasiques immatures qui sécrètent des taux élevés d'alpha-défensines HNP1-3, lesquelles antagonisent le récepteur purinergique P2RY6 chez les patients atteints de CMML. Ces granulocytes immatures CD14-/CD15+/CD24+, qui appartiennent au même clone que les monocytes leucémiques, semblent présenter des propriétés immunosuppressives ressemblant à celles des cellules myéloïdes suppressives (MDCS) décrites dans les tumeurs solides. La question de savoir si ces granulocytes immatures contribuent aux manifestations auto-immunes ou à l'échappement immunitaire et à la progression de la CMML reste posée et demeure à déterminer. Dans ce contexte, le projet proposé vise à identifier de nouvelles données sur la physiopathologie de la CMML grâce à une meilleure caractérisation du phénotype et de la fonction des monocytes et des granulocytes immatures qui caractérisent cette pathologie.

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