Mesures de résultats pertinentes pour les patients atteints de déficit du transporteur de la créatine
Étude prospective chez des patients atteints de déficit du transporteur de la créatine (SLC6A8) visant à déterminer les mesures de résultats les plus pertinentes
Promoteur : Hospices Civils de Lyon
Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 18 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.
Texte original (anglais)
Relevant Outcome Measures for Creatine Transporter Deficiency Patient
A Prospective Study in Creatine Transporter Deficiency (SLC6A8) Patients to Determine the Most Relevant Outcome Measures
Creatine transport deficiency (CTD) is a rare genetic disorder related to pathogenic variants in the SLC6A8 gene, located on chromosome Xq28. Clinical diagnosis of CTD is based on clinical presentation, an increased urinary creatine/creatinine ratio and a severe decreased creatine peak on 1H-MRS magnetic resonance spectroscopy. A retrospective study with questionnaires identified that most CTD patients had moderate to severe intellectual disability. Less than one third of patients were able to speak in sentences. Seizures were present in 59% of the patients. 41% had autistic features. Motor dysfunction was mentioned in 58%, and gastrointestinal symptoms were reported in 35% of the patients. Several new therapeutic avenues are currently emerging in this disease for which no treatment has been available until now : cyclocreatine (interesting but unfortunately with very little clinical applicability due to its toxicity; dodecyl creatine ester incorporated into lipid nanocapsules with intranasal administration; pharmaco-chaperoning (for the folding-deficient creatine transporter variants, Ultragenyx pharmaceuticals new prodrug designed to deliver creatine to the brain (UX068). These new pharmacological treatment options may offer future opportunities to improve cognition in CTD patients. A key issue is to determine outcome measures that are accessible to these patients, despite the importance of their cognitive deficit. In a preliminary study (on 31 CTD patients), investigators showed for example, that 75% of patients were unable to perform a Wechsler scale, which is one of the most used neuropsychological test to determine patient IQ (intelligence quotient). Most of the existing cognitive tests were developed to distinguish typically developing persons and ID (intellectual disability) patients, leading to a floor effect in the latter who systematically fail these tests. Therefore, these tests are not adapted to capture the potential effect of a drug in ID patient group. The identification of reliable and sensitive outcome measures for use in clinical trials in ID patients was recognized as a priority in a meeting convened by the NIH. N-of-1 trials (also called Single-Case Experimental Designs or SCEDs) appear of great interest for rare diseases, statistical power coming from the number of repeated measures, which leads to choose outcome measures that can be repeated multiple times. This innovative study will allow to efficiently preparing future therapeutic trials, by specifying the phenotype of the patients, and by determining the most adapted outcome measures taking into account their cognitive deficiency and the type of experimental design to be used in the context of rare diseases.
Le déficit du transport de la créatine (DTC) est une maladie génétique rare liée à des variants pathogènes du gène SLC6A8, situé sur le chromosome Xq28. Le diagnostic clinique du DTC repose sur la présentation clinique, un rapport créatine/créatinine urinaire augmenté et un pic de créatine sévèrement diminué en spectroscopie par résonance magnétique 1H (1H-SRM). Une étude rétrospective menée par questionnaires a identifié que la plupart des patients atteints de DTC présentaient une déficience intellectuelle modérée à sévère. Moins d'un tiers des patients étaient capables de s'exprimer en phrases. Des crises épileptiques étaient présentes chez 59 % des patients. 41 % présentaient des traits autistiques. Un dysfonctionnement moteur était mentionné chez 58 % d'entre eux, et des symptômes gastro-intestinaux étaient rapportés chez 35 % des patients. Plusieurs nouvelles pistes thérapeutiques émergent actuellement dans cette maladie pour laquelle aucun traitement n'était disponible jusqu'à présent : la cyclocréatine (intéressante mais malheureusement d'une applicabilité clinique très limitée en raison de sa toxicité) ; l'ester de créatine dodécylique incorporé dans des nanocapsules lipidiques à administration intranasale ; le chaperonnage pharmacologique (pour les variants du transporteur de la créatine présentant un défaut de repliement) ; le nouveau promédicament d'Ultragenyx Pharmaceuticals conçu pour délivrer de la créatine au cerveau (UX068). Ces nouvelles options de traitement pharmacologique pourraient offrir de futures possibilités d'amélioration de la cognition chez les patients atteints de DTC. Une question clé consiste à déterminer des mesures de résultats accessibles à ces patients, malgré l'importance de leur déficit cognitif. Dans une étude préliminaire (portant sur 31 patients atteints de DTC), les investigateurs ont montré, par exemple, que 75 % des patients étaient incapables de réaliser une échelle de Wechsler, l'un des tests neuropsychologiques les plus utilisés pour déterminer le quotient intellectuel (QI) du patient. La plupart des tests cognitifs existants ont été développés pour distinguer les personnes à développement typique des patients présentant une déficience intellectuelle (DI), entraînant un effet plancher chez ces derniers, qui échouent systématiquement à ces tests. Par conséquent, ces tests ne sont pas adaptés pour capter l'effet potentiel d'un médicament dans un groupe de patients présentant une DI. L'identification de mesures de résultats fiables et sensibles utilisables dans les essais cliniques chez les patients atteints de DI a été reconnue comme une priorité lors d'une réunion organisée par les NIH. Les essais n-de-1 (également appelés plans expérimentaux à cas unique ou SCED) apparaissent d'un grand intérêt pour les maladies rares, la puissance statistique provenant du nombre de mesures répétées, ce qui conduit à choisir des mesures de résultats pouvant être répétées à de multiples reprises. Cette étude innovante permettra de préparer efficacement de futurs essais thérapeutiques, en précisant le phénotype des patients, et en déterminant les mesures de résultats les plus adaptées, en tenant compte de leur déficit cognitif et du type de schéma expérimental à utiliser dans le contexte des maladies rares.
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