Mesures de résultats pertinentes pour les patients atteints de déficit du transporteur de la créatine

Le déficit du transport de la créatine (DTC) est une maladie génétique rare liée à des variants pathogènes du gène SLC6A8, situé sur le chromosome Xq28. Le diagnostic clinique du DTC repose sur la présentation clinique, un rapport créatine/créatinine urinaire augmenté et un pic de créatine sévèrement diminué en spectroscopie par résonance magnétique 1H (1H-SRM). Une étude rétrospective menée par questionnaires a identifié que la plupart des patients atteints de DTC présentaient une déficience intellectuelle modérée à sévère. Moins d'un tiers des patients étaient capables de s'exprimer en phrases.

Des crises épileptiques étaient présentes chez 59 % des patients. 41 % présentaient des traits autistiques. Un dysfonctionnement moteur était mentionné chez 58 % d'entre eux, et des symptômes gastro-intestinaux étaient rapportés chez 35 % des patients.

Plusieurs nouvelles pistes thérapeutiques émergent actuellement dans cette maladie pour laquelle aucun traitement n'était disponible jusqu'à présent : la cyclocréatine (intéressante mais malheureusement d'une applicabilité clinique très limitée en raison de sa toxicité) ; l'ester de créatine dodécylique incorporé dans des nanocapsules lipidiques à administration intranasale ; le chaperonnage pharmacologique (pour les variants du transporteur de la créatine présentant un défaut de repliement) ; le nouveau promédicament d'Ultragenyx Pharmaceuticals conçu pour délivrer de la créatine au cerveau (UX068).

Ces nouvelles options de traitement pharmacologique pourraient offrir de futures possibilités d'amélioration de la cognition chez les patients atteints de DTC. Une question clé consiste à déterminer des mesures de résultats accessibles à ces patients, malgré l'importance de leur déficit cognitif. Dans une étude préliminaire (portant sur 31 patients atteints de DTC), les investigateurs ont montré, par exemple, que 75 % des patients étaient incapables de réaliser une échelle de Wechsler, l'un des tests neuropsychologiques les plus utilisés pour déterminer le quotient intellectuel (QI) du patient.

La plupart des tests cognitifs existants ont été développés pour distinguer les personnes à développement typique des patients présentant une déficience intellectuelle (DI), entraînant un effet plancher chez ces derniers, qui échouent systématiquement à ces tests. Par conséquent, ces tests ne sont pas adaptés pour capter l'effet potentiel d'un médicament dans un groupe de patients présentant une DI. L'identification de mesures de résultats fiables et sensibles utilisables dans les essais cliniques chez les patients atteints de DI a été reconnue comme une priorité lors d'une réunion organisée par les NIH. Les essais n-de-1 (également appelés plans expérimentaux à cas unique ou SCED) apparaissent d'un grand intérêt pour les maladies rares, la puissance statistique provenant du nombre de mesures répétées, ce qui conduit à choisir des mesures de résultats pouvant être répétées à de multiples reprises. Cette étude innovante permettra de préparer efficacement de futurs essais thérapeutiques, en précisant le phénotype des patients, et en déterminant les mesures de résultats les plus adaptées, en tenant compte de leur déficit cognitif et du type de schéma expérimental à utiliser dans le contexte des maladies rares.