Recrutement à venir

Intégration d'analyses multi-omiques de nouvelle génération pour le diagnostic des troubles neurodéveloppementaux génétiques

Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire Dijon

Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 18 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.

Texte original (anglais)

Integration of New Generation Multi-omics Analyses for the Diagnosis of Genetic Neurodevelomental Disorders

Neurodevelopmental disorders (NDDs), including intellectual disability (ID), represent the most common indication for genetic testing. Affecting up to 3% of the general population, NDDs are characterized by significant clinical and genetic heterogeneity. Although short-read genome sequencing (srGS) has driven major advances through the France Genomic Medicine 2025 Plan (PFMG2025), a substantial proportion of patients still lack a molecular diagnosis. These results are partly explained by the limitations of short-read genome sequencing (srGS). Although effective in many cases, this technology performs poorly in detecting complex structural rearrangements, anomalies within repetitive or GC-rich regions, epigenetic variations, and certain intronic variants. Furthermore, srGS does not allow for the direct assessment of the functional impact of genetic variations on splicing or gene expression. Following a negative srGS result, periodic reanalysis of sequencing data via the PFMG2025 laboratories (AURAGEN and SeqOIA) is the only diagnostic option currently available in routine practice. However, these reanalyses are constrained by financial and staffing limitations as well as strict eligibility criteria, making it difficult for many patients-particularly those with stable neurodevelopmental disorders (NDDs)-to obtain a diagnosis. Moreover, they often consist merely of a data review without bioinformatic updates, and the turnaround times-frequently exceeding one year-contribute to the diagnostic odyssey. Utilizing updated pipelines tailored to the specific characteristics of NDDs for the re-examination of srGS data could serve as an initial source of new diagnoses. Complementary technologies-such as messenger RNA sequencing (mRNA-seq), optical genome mapping (OGM), and long-read genome sequencing (lrGS)-are available and offer solutions to overcome the limitations of short-read genome sequencing (srGS). In particular, they enable the identification of complex structural variants and the assessment of the functional impact of point variants. Despite their potential, their routine use remains limited due to cost and technical complexity. Our study proposes a combined strategy to address the limitations of current approaches and improve the diagnosis of neurodevelopmental disorders (NDDs) that remain unresolved after short-read genome sequencing (srGS). It begins with a re-analysis of sequencing data using customized bioinformatics pipelines tailored to the patients' specific clinical profiles. In cases of inconclusive results, innovative multi-omics analyses (mRNA-seq, OGM, and long-read genome sequencing/lrGS) will be employed to investigate complex genetic variants. As multi-omics approaches are not currently integrated into the PFMG2025 framework, the project's findings will be crucial in demonstrating their added value for NDD diagnosis and could pave the way for their inclusion in a future PFMG. By anticipating these developments, NextOmix will help define the diagnostic strategies of the future, aligned with technological advancements and patient needs.

Les troubles neurodéveloppementaux (TND), incluant la déficience intellectuelle (DI), représentent l'indication la plus fréquente de tests génétiques. Touchant jusqu'à 3 % de la population générale, les TND se caractérisent par une hétérogénéité clinique et génétique importante. Bien que le séquençage du génome en lectures courtes (srGS) ait permis des avancées majeures grâce au Plan France Médecine Génomique 2025 (PFMG2025), une proportion substantielle de patients demeure sans diagnostic moléculaire. Ces résultats s'expliquent en partie par les limites du séquençage du génome en lectures courtes (srGS). Bien qu'efficace dans de nombreux cas, cette technologie est peu performante pour détecter les réarrangements structuraux complexes, les anomalies dans les régions répétitives ou riches en GC, les variations épigénétiques et certains variants introniques. De plus, le srGS ne permet pas d'évaluer directement l'impact fonctionnel des variations génétiques sur l'épissage ou l'expression des gènes. À la suite d'un résultat de srGS négatif, la réanalyse périodique des données de séquençage par les laboratoires du PFMG2025 (AURAGEN et SeqOIA) constitue la seule option diagnostique actuellement disponible en pratique courante. Toutefois, ces réanalyses sont limitées par des contraintes financières et de personnel ainsi que par des critères d'éligibilité stricts, rendant difficile l'obtention d'un diagnostic pour de nombreux patients, en particulier ceux présentant des troubles neurodéveloppementaux (TND) stables. De plus, elles consistent souvent en une simple relecture des données sans mise à jour bio-informatique, et les délais - dépassant fréquemment un an - contribuent à l'errance diagnostique. L'utilisation de pipelines actualisés, adaptés aux caractéristiques spécifiques des TND, pour le réexamen des données de srGS pourrait constituer une première source de nouveaux diagnostics. Des technologies complémentaires - telles que le séquençage de l'ARN messager (ARNm-seq), la cartographie optique du génome (OGM) et le séquençage du génome en lectures longues (lrGS) - sont disponibles et offrent des solutions pour pallier les limites du séquençage du génome en lectures courtes (srGS). Elles permettent notamment l'identification de variants structuraux complexes et l'évaluation de l'impact fonctionnel des variants ponctuels. Malgré leur potentiel, leur utilisation en routine reste limitée en raison de leur coût et de leur complexité technique. Notre étude propose une stratégie combinée visant à pallier les limites des approches actuelles et à améliorer le diagnostic des troubles neurodéveloppementaux (TND) restant non résolus après séquençage du génome en lectures courtes (srGS). Elle débute par une réanalyse des données de séquençage à l'aide de pipelines bio-informatiques personnalisés, adaptés au profil clinique spécifique de chaque patient. En cas de résultats non concluants, des analyses multi-omiques innovantes (ARNm-seq, OGM et séquençage du génome en lectures longues/lrGS) seront employées pour explorer les variants génétiques complexes. Les approches multi-omiques n'étant actuellement pas intégrées au cadre du PFMG2025, les résultats du projet seront déterminants pour démontrer leur valeur ajoutée dans le diagnostic des TND et pourraient ouvrir la voie à leur inclusion dans un futur PFMG. En anticipant ces développements, NextOmix contribuera à définir les stratégies diagnostiques de demain, en phase avec les avancées technologiques et les besoins des patients.

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