Recrutement en cours

Implication des enzymes métaboliques CDA et/ou dCK dans la réponse au traitement par azacytidine chez des patients atteints d'hémopathies malignes

Promoteur : Assistance Publique Hopitaux De Marseille

Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 14 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.

Texte original (anglais)

Involvement of CDA and/or dCK Metabolizing Enzymes in the Response to Azacytidine Treatment of Patients With Hematologic Malignancies

Until now, the development of personalized medicine in oncology has relied on the use of somatic biomarkers to help therapists choose the right molecule(s) to administer, based on the genetic and molecular profile of each hematological disease. In this project, investigators propose to extend the strategy of therapeutic individualization to the field of dosage targeting. Today, azacytidine is a standard treatment for patients with acute myeloid leukemia (AML) and/or myelodysplastic syndromes (MDS), usually as monotherapy. According to the treatment regimen, azacytidine is prescribed at a standard dose (DS=75mg/m²/d), administered subcutaneously every day for 7 days. The treatment cycle is repeated every 28 days. No study has evaluated the relevance of "a priori" dose adjustment on an individual basis, according to each patient's pharmacogenetic data. In current practice, doses are adapted a posteriori, and reduced empirically, following the occurrence of observed toxicity (6 to 71% of patients) (Schuck A et al. 2017). This ex-post adjustment in the face of grade 3-4 toxicity is a loss of chance for the patient. Similarly, under-dosing patients for fear of toxicity is another loss of chance. Investigator's hypothesis is that the optimal dose of azacytidine depends not only on the characteristics of the patient's pathology (risk groups including cytogenetic and molecular biology data), but also on the patient's individual characteristics (genetic status of metabolic enzymes and transporters). A mathematical model of the PK/PD type could, on the basis of early observations of circulating levels, be capable of rapidly predicting the pharmacodynamic repercussions in each patient, thus enabling rapid individualization of dosages. In the future, such a tool could make it possible to propose dosage adjustments rapidly after treatment initiation, before toxicity occurs, by predicting azacytidine exposure levels, themselves correlated with the patient's clinical condition. Study design: In this open-label, paucicentric, non-randomized study, patients with AML and/or MDS, all of whom are receiving azacytidine-based chemotherapy as part of their standard treatment regimen, will be included. Each patient will be monitored for toxicities (EORTC), treatment response and progression-free survival. In addition to the standard care described above, each patient will undergo a series of constitutional genetic investigations conducted by NGS on markers linked to azacytidine pharmacokinetics (CDA, dCK). Another series of blood samples will be taken to calculate individual azacytidine pharmacokinetic parameters using a Bayesian approach. Expected results: This study should make it possible to correlate pharmacogenetics with patient plasma exposure, and ultimately improve the molecule's efficacy/toxicity balance by personalizing dosage regimens, which until now have been carried out on an empirical basis. Prospects: If the data are validated, a pre-therapeutic ADC assay could predict azacytidine pharmacodynamics and enable individual dose and/or dosage adjustment, as is the case with 5-FU and DPD.

Jusqu'à présent, le développement de la médecine personnalisée en oncologie a reposé sur l'utilisation de biomarqueurs somatiques pour aider les thérapeutes à choisir la ou les bonnes molécules à administrer, en fonction du profil génétique et moléculaire de chaque maladie hématologique. Dans ce projet, les investigateurs proposent d'étendre la stratégie d'individualisation thérapeutique au domaine de l'adaptation posologique. Aujourd'hui, l'azacytidine est un traitement standard pour les patients atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) et/ou de syndromes myélodysplasiques (SMD), généralement en monothérapie. Selon le schéma thérapeutique, l'azacytidine est prescrite à une dose standard (DS = 75 mg/m²/j), administrée par voie sous-cutanée tous les jours pendant 7 jours. Le cycle de traitement est répété tous les 28 jours. Aucune étude n'a évalué la pertinence d'un ajustement posologique « a priori » sur une base individuelle, en fonction des données pharmacogénétiques de chaque patient. En pratique courante, les doses sont adaptées a posteriori, et réduites empiriquement, suite à la survenue d'une toxicité observée (6 à 71 % des patients) (Schuck A et al. 2017). Cet ajustement a posteriori face à une toxicité de grade 3-4 constitue une perte de chance pour le patient. De même, le sous-dosage des patients par crainte de toxicité constitue une autre perte de chance. L'hypothèse des investigateurs est que la dose optimale d'azacytidine dépend non seulement des caractéristiques de la pathologie du patient (groupes de risque incluant les données de cytogénétique et de biologie moléculaire), mais aussi des caractéristiques individuelles du patient (statut génétique des enzymes métaboliques et des transporteurs). Un modèle mathématique de type PK/PD pourrait, sur la base d'observations précoces des taux circulants, être capable de prédire rapidement les répercussions pharmacodynamiques chez chaque patient, permettant ainsi une individualisation rapide des posologies. À l'avenir, un tel outil pourrait permettre de proposer des ajustements posologiques rapidement après l'initiation du traitement, avant la survenue de toxicité, en prédisant les niveaux d'exposition à l'azacytidine, eux-mêmes corrélés à l'état clinique du patient. Schéma de l'étude : dans cette étude ouverte, paucicentrique, non randomisée, seront inclus des patients atteints de LAM et/ou de SMD, tous recevant une chimiothérapie à base d'azacytidine dans le cadre de leur traitement standard. Chaque patient sera suivi pour les toxicités (EORTC), la réponse au traitement et la survie sans progression. En plus des soins standards décrits ci-dessus, chaque patient bénéficiera d'une série d'analyses génétiques constitutionnelles réalisées par NGS sur des marqueurs liés à la pharmacocinétique de l'azacytidine (CDA, dCK). Une autre série de prélèvements sanguins sera effectuée afin de calculer les paramètres pharmacocinétiques individuels de l'azacytidine à l'aide d'une approche bayésienne. Résultats attendus : cette étude devrait permettre de corréler la pharmacogénétique à l'exposition plasmatique des patients, et in fine d'améliorer le rapport efficacité/toxicité de la molécule en personnalisant les schémas posologiques, jusqu'à présent réalisés de manière empirique. Perspectives : si les données sont validées, un dosage pré-thérapeutique de l'ADC pourrait prédire la pharmacodynamique de l'azacytidine et permettre un ajustement individuel de la dose et/ou de la posologie, comme c'est le cas pour le 5-FU et la DPD.

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