Implication des enzymes métaboliques CDA et/ou dCK dans la réponse au traitement par azacytidine chez des patients atteints d'hémopathies malignes

Jusqu'à présent, le développement de la médecine personnalisée en oncologie a reposé sur l'utilisation de biomarqueurs somatiques pour aider les thérapeutes à choisir la ou les bonnes molécules à administrer, en fonction du profil génétique et moléculaire de chaque maladie hématologique. Dans ce projet, les investigateurs proposent d'étendre la stratégie d'individualisation thérapeutique au domaine de l'adaptation posologique. Aujourd'hui, l'azacytidine est un traitement standard pour les patients atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) et/ou de syndromes myélodysplasiques (SMD), généralement en monothérapie.

Selon le schéma thérapeutique, l'azacytidine est prescrite à une dose standard (DS = 75 mg/m²/j), administrée par voie sous-cutanée tous les jours pendant 7 jours. Le cycle de traitement est répété tous les 28 jours. Aucune étude n'a évalué la pertinence d'un ajustement posologique « a priori » sur une base individuelle, en fonction des données pharmacogénétiques de chaque patient. En pratique courante, les doses sont adaptées a posteriori, et réduites empiriquement, suite à la survenue d'une toxicité observée (6 à 71 % des patients) (Schuck A et al. 2017). Cet ajustement a posteriori face à une toxicité de grade 3-4 constitue une perte de chance pour le patient.

De même, le sous-dosage des patients par crainte de toxicité constitue une autre perte de chance. L'hypothèse des investigateurs est que la dose optimale d'azacytidine dépend non seulement des caractéristiques de la pathologie du patient (groupes de risque incluant les données de cytogénétique et de biologie moléculaire), mais aussi des caractéristiques individuelles du patient (statut génétique des enzymes métaboliques et des transporteurs). Un modèle mathématique de type PK/PD pourrait, sur la base d'observations précoces des taux circulants, être capable de prédire rapidement les répercussions pharmacodynamiques chez chaque patient, permettant ainsi une individualisation rapide des posologies.

À l'avenir, un tel outil pourrait permettre de proposer des ajustements posologiques rapidement après l'initiation du traitement, avant la survenue de toxicité, en prédisant les niveaux d'exposition à l'azacytidine, eux-mêmes corrélés à l'état clinique du patient. Schéma de l'étude : dans cette étude ouverte, paucicentrique, non randomisée, seront inclus des patients atteints de LAM et/ou de SMD, tous recevant une chimiothérapie à base d'azacytidine dans le cadre de leur traitement standard. Chaque patient sera suivi pour les toxicités (EORTC), la réponse au traitement et la survie sans progression.

En plus des soins standards décrits ci-dessus, chaque patient bénéficiera d'une série d'analyses génétiques constitutionnelles réalisées par NGS sur des marqueurs liés à la pharmacocinétique de l'azacytidine (CDA, dCK). Une autre série de prélèvements sanguins sera effectuée afin de calculer les paramètres pharmacocinétiques individuels de l'azacytidine à l'aide d'une approche bayésienne. Résultats attendus : cette étude devrait permettre de corréler la pharmacogénétique à l'exposition plasmatique des patients, et in fine d'améliorer le rapport efficacité/toxicité de la molécule en personnalisant les schémas posologiques, jusqu'à présent réalisés de manière empirique. Perspectives : si les données sont validées, un dosage pré-thérapeutique de l'ADC pourrait prédire la pharmacodynamique de l'azacytidine et permettre un ajustement individuel de la dose et/ou de la posologie, comme c'est le cas pour le 5-FU et la DPD.