Impact immunologique d'un traitement post-thérapie cellulaire par inhibiteurs de FLT3

La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (aGCSH) est la seule option curative pour de nombreuses hémopathies malignes. La principale cause de décès après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est la rechute de la maladie initiale. Peu de stratégies ont été développées pour prévenir la rechute après une greffe de moelle osseuse. De nouvelles stratégies prophylactiques sont nécessaires pour diminuer l'incidence des rechutes sans augmenter la mortalité non liée à la rechute dans la période post-greffe. Plusieurs médicaments sont actuellement étudiés en traitement d'entretien dans plusieurs sous-groupes de LAM, tels que la LAM avec duplication en tandem interne (ITD)/mutation de FLT3.

Un groupe spécifique de patients atteints de LAM présente une duplication en tandem interne (ITD) ou une mutation du gène de la tyrosine kinase 3 de type FMS (FLT3). Ces anomalies génétiques récurrentes représentent 30 à 35 % de l'ensemble des patients atteints de LAM. FLT3 étant une tyrosine kinase, elle peut être ciblée à l'aide d'inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK). Initialement limités au sorafénib et au midostaurine de première génération, les ITK anti-FLT3 comprennent désormais le gilteritinib, le crénolanib et le quizartinib de deuxième génération.

Comme de nombreux patients atteints de LAM avec mutation de FLT3 rechutaient après une aGCSH, l'utilisation du sorafénib, seul ITK anti-FLT3 disponible à l'époque, a commencé à être évaluée dans le contexte post-greffe. Le sorafénib est un inhibiteur multikinase qui inhibe non seulement FLT3 mais aussi RAS, RAF, KIT, ainsi que le récepteur du VEGF et du facteur de croissance dérivé des plaquettes. Plusieurs essais rétrospectifs ont rapporté la sécurité et l'efficacité d'un traitement d'entretien par sorafénib.

Ces dernières années, un nombre croissant de données suggère que le sorafénib pourrait avoir un impact sur plusieurs cellules immunitaires telles que les populations de lymphocytes T, les cellules dendritiques, les macrophages et les cellules myéloïdes immunosuppressives dérivées (MDSC). D'autres inhibiteurs de FLT3 plus puissants et plus spécifiques sont actuellement à l'étude, à la fois en association avec la chimiothérapie avant la greffe et en traitement d'entretien post-greffe. Dans cette optique, le crénolanib et le gilteritinib sont deux ITK puissants et plus spécifiques qui se sont révélés plus efficaces que le sorafénib dans le traitement des patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire avec ITD/TKD de FLT3.

Ces médicaments ont démontré un taux de réponse plus élevé chez les patients en rechute/réfractaires (R/R). Ces deux médicaments font partie du futur standard de soins dans la LAM avec mutation de FLT3, mais leur impact immunologique n'a jamais été étudié. À une époque où les thérapies cellulaires (greffe allogénique de cellules souches, mais aussi cellules CAR T) et les thérapies ciblées deviennent le point central du traitement du cancer, il apparaît indispensable de mieux comprendre les interactions entre ces deux approches. L'objectif de notre projet de recherche, qui couvre les aspects fondamentaux et cliniques des traitements post-greffe de la LAM, est consacré à une meilleure compréhension de l'impact du gilteritinib sur les cellules immunitaires afin de rationaliser leur utilisation après une aGCSH. Une meilleure caractérisation de l'action de ces médicaments sur le système immunitaire est urgemment nécessaire pour développer de nouvelles stratégies prophylactiques susceptibles de diminuer l'incidence des rechutes sans augmenter la mortalité non liée à la rechute dans la période post-greffe. Ce programme est proposé pour une durée de 3 ans, temps nécessaire pour réaliser l'ensemble des approches in vitro et ex vivo et pour recruter un nombre suffisant de patients éligibles à une aGCSH.