Impact immunologique d'un traitement post-thérapie cellulaire par inhibiteurs de FLT3
Étude non interventionnelle visant à évaluer l'impact immunologique d'un traitement post-thérapie cellulaire par inhibiteurs de FLT3 sur le phénotype, le métabolisme et la fonction des lymphocytes T, des monocytes et des macrophages
Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire de Nice
Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 14 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.
Texte original (anglais)
Immunological Impact of a Post Cell Therapy Treatment With FLT3 Inhibitors
Non Interventional Study Aiming to Assess the Immunological Impact of a Post Cell Therapy Treatment With FLT3 Inhibitors on the Phenotype, the Metabolism, the Function of T-cells and Monocytes and Macrophages
Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (aHSCT) is the only curative option for many hematological maligancies. The main cause of death following HSCT is the relapse of the original disease. Few strategies have been developed to prevent relapse after bone marrow transplantation. New prophylactic strategies are needed to decrease the relapse incidence without increasing the non-relapse mortality in the post-transplant area. Several drugs are currently being explored as maintenance in several AML subgroups such as FLT3 ITD/mutated AML. A specific group of AML patients display the FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) internal tandem duplication (ITD) or mutation. These recurrent genetic abnormalities account for 30-35% of all AML patients. Because FLT3 is a tyrosine kinase, it can be targeted using tyrosine kinase inhibitors (TKI). Originally limited to first generation sorafenib and Midostaurin, the FLT3 TKI now include second generation Gilteritinib, crenolanib and quizartinib13. Because many FLT3 AML patients would relapse after aHSCT, the use of sorafenib, the only FLT3 TKI available at that time, in a post-transplant setting started to be evaluated. Sorafenib is a multi-kinase inhibitor that not only inhibit FLT3 but also the RAS, RAF, KIT, and the VEGF and platelet-derived growth factor receptor. Several retrospective trials reported the safety and efficiency of a sorafenib maintenance. In recent years, a mounting piece of evidence suggests that sorafenib may have an impact on several immune cells as T cell populations, dendritic cells, macrophages and myeloid-derived immunosuppressor cells (MDSC). Other more potent and more specific FLT3 inhibitors are currently under investigation both in combination with chemotherapy before transplantation and as post transplantation maintenance. In this line, crenolanib and Gilteritinib are two potent and more specific TKI that proved more effective than sorafenib in the treatment of FLT3 ITD/TKD relapsed, refractory AML patients. These drugs demonstrated a higher response rate in R/R patients. These two drugs are part of the future standard of care in FLT3 AML but their immunological impact has never been studied. At a time where cellular therapies (allogeneic stem cell transplantation but also CAR T cells) and targeted therapies are becoming the central point of cancer treatment, it appears mandatory to better understand the interactions between the two. The goal of our research project which covers fundamental and clinical aspects of AML post-transplant treatments is devoted to a better understanding of the impact of Gilteritinib on the immune cells in order to rationalize their use after aHSCT. A better characterization of the action of these drugs on the immune system is urgently needed to develop new prophylactic strategies which could decrease the relapse incidence without increasing the non-relapse mortality in the post-transplant area. This program is proposed for a period of 3 years, time necessary to perform all the in vitro and ex vivo approaches and to recruit a sufficient number of patients eligible for aHSCT.
La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (aGCSH) est la seule option curative pour de nombreuses hémopathies malignes. La principale cause de décès après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est la rechute de la maladie initiale. Peu de stratégies ont été développées pour prévenir la rechute après une greffe de moelle osseuse. De nouvelles stratégies prophylactiques sont nécessaires pour diminuer l'incidence des rechutes sans augmenter la mortalité non liée à la rechute dans la période post-greffe. Plusieurs médicaments sont actuellement étudiés en traitement d'entretien dans plusieurs sous-groupes de LAM, tels que la LAM avec duplication en tandem interne (ITD)/mutation de FLT3. Un groupe spécifique de patients atteints de LAM présente une duplication en tandem interne (ITD) ou une mutation du gène de la tyrosine kinase 3 de type FMS (FLT3). Ces anomalies génétiques récurrentes représentent 30 à 35 % de l'ensemble des patients atteints de LAM. FLT3 étant une tyrosine kinase, elle peut être ciblée à l'aide d'inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK). Initialement limités au sorafénib et au midostaurine de première génération, les ITK anti-FLT3 comprennent désormais le gilteritinib, le crénolanib et le quizartinib de deuxième génération. Comme de nombreux patients atteints de LAM avec mutation de FLT3 rechutaient après une aGCSH, l'utilisation du sorafénib, seul ITK anti-FLT3 disponible à l'époque, a commencé à être évaluée dans le contexte post-greffe. Le sorafénib est un inhibiteur multikinase qui inhibe non seulement FLT3 mais aussi RAS, RAF, KIT, ainsi que le récepteur du VEGF et du facteur de croissance dérivé des plaquettes. Plusieurs essais rétrospectifs ont rapporté la sécurité et l'efficacité d'un traitement d'entretien par sorafénib. Ces dernières années, un nombre croissant de données suggère que le sorafénib pourrait avoir un impact sur plusieurs cellules immunitaires telles que les populations de lymphocytes T, les cellules dendritiques, les macrophages et les cellules myéloïdes immunosuppressives dérivées (MDSC). D'autres inhibiteurs de FLT3 plus puissants et plus spécifiques sont actuellement à l'étude, à la fois en association avec la chimiothérapie avant la greffe et en traitement d'entretien post-greffe. Dans cette optique, le crénolanib et le gilteritinib sont deux ITK puissants et plus spécifiques qui se sont révélés plus efficaces que le sorafénib dans le traitement des patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire avec ITD/TKD de FLT3. Ces médicaments ont démontré un taux de réponse plus élevé chez les patients en rechute/réfractaires (R/R). Ces deux médicaments font partie du futur standard de soins dans la LAM avec mutation de FLT3, mais leur impact immunologique n'a jamais été étudié. À une époque où les thérapies cellulaires (greffe allogénique de cellules souches, mais aussi cellules CAR T) et les thérapies ciblées deviennent le point central du traitement du cancer, il apparaît indispensable de mieux comprendre les interactions entre ces deux approches. L'objectif de notre projet de recherche, qui couvre les aspects fondamentaux et cliniques des traitements post-greffe de la LAM, est consacré à une meilleure compréhension de l'impact du gilteritinib sur les cellules immunitaires afin de rationaliser leur utilisation après une aGCSH. Une meilleure caractérisation de l'action de ces médicaments sur le système immunitaire est urgemment nécessaire pour développer de nouvelles stratégies prophylactiques susceptibles de diminuer l'incidence des rechutes sans augmenter la mortalité non liée à la rechute dans la période post-greffe. Ce programme est proposé pour une durée de 3 ans, temps nécessaire pour réaliser l'ensemble des approches in vitro et ex vivo et pour recruter un nombre suffisant de patients éligibles à une aGCSH.
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