Impact de l'épilepsie sur la voie de l'adénosine du tronc cérébral et sa relation avec l'éveil et la réactivité respiratoire

Malgré le développement continu de nouveaux médicaments antiépileptiques au cours des 25 dernières années, 30 % des patients atteints d'épilepsie souffrent de crises pharmacorésistantes et sont exposés au risque de complications liées à l'épilepsie, telles que des troubles cognitifs, des troubles respiratoires du sommeil ou la mort subite et inattendue en épilepsie (SUDEP). La SUDEP survient typiquement pendant le sommeil, après une crise nocturne, et résulte principalement d'un dysfonctionnement respiratoire central postcritique chez les patients présentant une crise convulsive généralisée (CCG), ce qui suggère que l'interaction entre le dysfonctionnement respiratoire et l'état de sommeil pourrait jouer un rôle dans sa physiopathologie. Des données post-mortem chez des patients décédés de SUDEP ont montré une altération des populations neuronales impliquées dans le contrôle respiratoire au niveau du bulbe rachidien. En conséquence, les stratégies pharmacologiques visant à réduire la sévérité du dysfonctionnement respiratoire postcritique sont apparues comme l'une des approches les plus prometteuses pour prévenir la SUDEP. Toutefois, aucun résultat encourageant n'a été rapporté à ce jour.

Les interconnexions entre le réseau complexe régulant l'éveil et le sommeil et le réseau respiratoire sont nombreuses. Elles comprennent principalement la relation entre la régulation chimiosensible et le système d'éveil, permettant l'éveil induit par l'asphyxie (c'est-à-dire l'éveil en réponse à une élévation du CO2), notamment via des connexions dépendantes de la sérotonine (5HT) au niveau du tronc cérébral. Le lien entre les altérations des réseaux du tronc cérébral impliqués dans la régulation de l'éveil et le dysfonctionnement respiratoire n'a pas encore été caractérisé chez les patients atteints d'épilepsie.

Comme la 5HT, l'adénosine est fortement impliquée dans la régulation du sommeil et le contrôle respiratoire central. Les crises augmentent transitoirement les niveaux extracellulaires d'adénosine. Les effets physiologiques de l'adénosine dans le cerveau sont médiés par l'activation de deux types de récepteurs de l'adénosine (AR), les récepteurs A1 (A1R) et A2A (A2AR). L'adénosine extracellulaire favorise le sommeil via une inhibition dépendante des A1R des neurones glutamatergiques du cerveau antérieur basal, mais aussi via une activation dépendante des A2AR des neurones du noyau accumbens. La respiration est également inhibée par les A1R et les A2AR. Fait important, il a été montré que l'épilepsie pharmacorésistante est associée à des altérations à long terme de l'expression corticale des AR. Cependant, la question de savoir si une plasticité similaire des AR liée à l'épilepsie survient au niveau du tronc cérébral et pourrait contribuer à un dysfonctionnement chronique de l'éveil et de la respiration dans l'épilepsie n'a jamais été étudiée.

Compte tenu de l'interaction étroite entre le contrôle respiratoire central, la régulation de l'éveil et l'adénosine du tronc cérébral, l'hypothèse principale de l'étude BRAVE est que l'épilepsie pourrait entraîner des altérations de la distribution des A1R dans les structures du tronc cérébral impliquées dans la régulation respiratoire et/ou le contrôle de l'éveil, en particulier dans les structures du tronc cérébral impliquées dans la régulation respiratoire en condition d'hypercapnie.

L'étude combine une caractérisation clinique respiratoire ainsi qu'une imagerie morphologique, fonctionnelle et métabolique, à l'aide du scanner hybride simultané IRM-TEP 3T (Siemens Biograph mMR) du CERMEP. La combinaison de la TEP avec l'imagerie IRM anatomique et fonctionnelle permet une cartographie non invasive in vivo de la liaison aux récepteurs ainsi qu'une évaluation fonctionnelle neuronale d'une tâche physiologique sur l'ensemble du cerveau, avec une haute résolution spatiale.