Immunothérapie sans chimiothérapie pour les patients atteints d'un cancer du poumon avancé présentant des taux élevés de PD-L1

La monothérapie anti-PD-1 a démontré une efficacité clinique significative dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé ou métastatique présentant une expression élevée de PD-L1 (score de proportion tumorale [TPS] > 50 %), surpassant la chimiothérapie à base de platine en termes de taux de réponse objective (ORR) et de survie globale (SG). Des essais randomisés pivots tels que KEYNOTE-024 et EMPOWER-Lung 1 ont établi la supériorité du blocage de PD-1 dans cette population de patients, conduisant à des autorisations réglementaires de la FDA et de l'EMA pour le traitement de première ligne. Ces études ont confirmé qu'un sous-groupe de patients peut obtenir des réponses profondes et durables avec l'immunothérapie seule, soulignant le potentiel de l'inhibition des points de contrôle immunitaires à apporter un bénéfice clinique à long terme sans les toxicités associées à la chimiothérapie cytotoxique.

Malgré ces succès, les données cliniques accumulées ont révélé un risque cliniquement significatif de maladie hyperprogressive (HPD) chez un sous-groupe de patients traités par monothérapie anti-PD-1. La HPD se caractérise par une accélération inattendue et rapide de la croissance tumorale après l'instauration du traitement, et est associée à une détérioration clinique précoce ainsi qu'à une mortalité accrue. Ce phénomène contribue probablement au croisement précoce des courbes de survie fréquemment observé lorsque l'immunothérapie seule est comparée à la chimiothérapie dans les essais de première ligne du CBNPC. En revanche, un tel croisement précoce des courbes de survie n'est pas observé dans les essais comparant des associations chimiothérapie-immunothérapie à la chimiothérapie seule, notamment CheckMate-227, CheckMate-9LA, KEYNOTE-189 et KEYNOTE-407. Ces résultats ont conduit de nombreux oncologues thoraciques à privilégier les schémas associant chimiothérapie et immunothérapie en première ligne, car ils réduisent le risque de HPD et augmentent le taux de réponse objective initial.

Cependant, bien que l'association de la chimiothérapie et de l'immunothérapie atténue efficacement le risque d'hyperprogression et améliore les taux de réponse précoces, elle semble également compromettre la durabilité des réponses immunitaires antitumorales. Les données cliniques indiquent que la durée médiane de réponse avec les associations chimio-immunothérapie est d'environ 10 à 11 mois, contre plus de 22 mois pour la monothérapie anti-PD-1 seule. Cette différence est probablement attribuable aux effets cytotoxiques de la chimiothérapie sur les cellules effectrices immunitaires, qui peuvent limiter la persistance et la profondeur du contrôle tumoral médié par le système immunitaire. Par conséquent, il demeure un besoin clinique important d'identifier les patients pouvant bénéficier en toute sécurité et efficacement d'une monothérapie anti-PD-1, tout en évitant une exposition inutile à la chimiothérapie.

Plusieurs études translationnelles de phase précoce ont identifié de manière indépendante des biomarqueurs plasmatiques solubles associés à la réponse ou à la résistance au blocage de PD-1 dans le CBNPC avancé. S'appuyant sur cet ensemble de données, des analyses translationnelles menées au Centre de cancérologie Gustave Roussy ont identifié une signature composite de facteurs solubles circulants, comprenant l'interleukine-6 (IL-6), l'interleukine-8 (IL-8), le CD14 soluble (sCD14), le CD25 soluble (sCD25) et le facteur de différenciation de croissance-15 (GDF-15). Ensemble, ces biomarqueurs définissent une signature d'inflammation pro-tumorale (PTI), fortement associée à une résistance primaire à la monothérapie anti-PD-1. Des scores PTI élevés reflètent un état inflammatoire systémique favorisant la progression tumorale et le dysfonctionnement immunitaire, et ont été associés à de mauvais résultats cliniques, notamment l'absence de réponse et la maladie hyperprogressive.