Imagerie optique dans les troubles liés au chromosome X.

Le syndrome de l'X fragile (SXF, OMIM #300624) et le déficit du transporteur de la créatine (DTC, #300352) sont les deux causes les plus fréquentes de déficience intellectuelle liée au chromosome X. Le SXF et le DTC touchent les hommes hémizygotes ainsi que, avec une sévérité très variable, les femmes hétérozygotes. Ces deux troubles neurodéveloppementaux (TND) ont un impact considérable sur la qualité de vie des familles et sur le système de santé. Ces troubles partagent des traits cliniques communs, notamment une déficience intellectuelle, des traits de type autistique, des altérations du comportement et de l'humeur, ainsi que des crises d'épilepsie.

L'anatomie cérébrale apparaît largement normale, ce qui suggère que les déficits fonctionnels résultent de modifications subtiles de la connectivité synaptique. De plus, des mécanismes physiologiques communs liés à l'énergétique cérébrale pourraient concourir à la physiopathologie du SXF et du DTC. En effet, FMR1 et SLC6A8 sont directement impliqués dans la régulation du métabolisme, et la perte de fonction de ces deux gènes entraîne une perturbation du réseau mitochondrial. Il n'existe pas de traitement curatif pour ces troubles, et l'étude de l'efficacité des traitements potentiels est entravée par la rareté de biomarqueurs non invasifs, quantitatifs et non biaisés permettant de suivre la fonction cérébrale.

Il s'agit d'un problème critique, car l'observation phénotypique de critères comportementaux souvent utilisée pour évaluer les TND tels que le SXF et le DTC est très sujette à des biais subjectifs. Pour la réussite des essais cliniques, la disponibilité de mesures objectives est essentielle pour évaluer la réponse thérapeutique aux nouveaux médicaments. Il existe de multiples techniques permettant de visualiser l'activité des circuits neuronaux dans le cerveau vivant. Fait intéressant, le SXF et le DTC sont les deux seuls TND qui, au niveau préclinique, présentent une réponse hémodynamique anormalement importante à la stimulation sensorielle dans les études d'imagerie fonctionnelle des signaux optiques intrinsèques.

L'objectif de ce projet est d'exploiter les techniques d'imagerie optique pour mettre au point un biomarqueur mesurable et non invasif de la fonction cérébrale dans le SXF et le DTC. Étant donné qu'une perturbation du métabolisme énergétique cérébral constitue un mécanisme pathologique majeur reliant ces troubles, les investigateurs ont émis l'hypothèse que l'évaluation du débit sanguin cérébral et de la consommation d'oxygène représente une mesure sensible pour quantifier les altérations fonctionnelles des circuits neuronaux.

La spectroscopie fonctionnelle dans le proche infrarouge (fNIRS) permet de quantifier les variations des espèces d'hémoglobine et du débit sanguin local dans le cortex cérébral humain, fournissant une mesure indirecte de l'activité neuronale. Dans le cadre clinique, ce signal dépendant du niveau d'oxygénation du sang (BOLD) est similaire à celui détecté par IRM fonctionnelle (IRMf). Toutefois, la fNIRS présente l'avantage d'être totalement non invasive, peu coûteuse, portable, silencieuse, dotée d'une grande flexibilité expérimentale et facile à mettre en œuvre tant en laboratoire qu'en milieu clinique. De plus, la fNIRS tolère mieux les artefacts de mouvement que l'IRMf, et des méthodes robustes de détection/correction des mouvements permettent d'imager de très jeunes enfants sans sédation. Ces atouts méthodologiques font de la fNIRS un excellent choix pour étudier les circuits neuronaux dans des populations cliniquement pertinentes, à très faible coût. Bien qu'introduite dans les soins cliniques il y a près de 40 ans, la fNIRS n'a gagné en popularité pour l'étude du développement cérébral et des TND que récemment.