Imagerie optique dans les troubles liés au chromosome X.
L'imagerie optique comme outil diagnostique pour le suivi de la fonction cérébrale dans les maladies rares liées au chromosome X
Promoteur : Hospices Civils de Lyon
Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 16 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.
Texte original (anglais)
Optical Imaging in X-linked Disorders.
Optical Imaging as a Diagnostic Tool for Monitoring Brain Function in X-linked Rare Disorders
Fragile X syndrome (FXS, OMIM #300624) and Creatine Transporter Deficiency (CTD, #300352) are the two most common causes of X-linked intellectual disability. FXS and CTD affect hemizygous males and with highly variable severity heterozygous females. Both these neurodevelopmental disorders (NDDs) have a dramatic impact on the family quality of life and the health-care system. These disorders share common clinical traits, including intellectual disability, autistic-like features, behavioural and mood alterations and seizures. Brain anatomy appears largely normal, suggesting that functional deficits result from subtle changes in synaptic connectivity. Moreover, common physiological mechanisms related to brain energetics might concur to the pathophysiology of FXS and CTD. Indeed, FMR1 and SLC6A8 are directly involved in the regulation of metabolism and the loss-of-function of both genes leads to a disruption of the mitochondrial network. There is no cure for these disorders and the efficacy study of potential treatments is hindered by the scarcity of unbiased, quantitative, non-invasive biomarkers for monitoring brain function. This is a critical problem, since the often-used phenotypic observation of behavioural endpoints to score NDDs such as FXS and CTD is highly prone to subjective bias. For successful clinical trials, the availability of objective readouts is crucial to evaluate the therapeutic response to new drugs. There are multiple techniques to visualize neural circuit activity in the living brain. Interestingly, FXS and CTD are the only two NDDs that at preclinical level show an abnormally large hemodynamic response to sensory stimulation in functional imaging studies of intrinsic optical signals. The objective of this project is to exploit optical imaging techniques to devise a measurable and non-invasive biomarker of brain function in FXS and CTD. Since a disruption of brain energy metabolism is a major disease mechanism linking these disorders, we hypothesized that the assessment of the cerebral blood flow and oxygen consumption represents a sensitive readout for quantifying functional alterations of neural circuits. Functional near-infrared spectroscopy (fNIRS), allows quantifying changes of hemoglobin species and local blood flow in the cerebral cortex of humans, providing an indirect measure of neuronal activity. In the clinical framework, this blood-oxygen-level-dependent signal is similar to that detected with functional MRI (fMRI). However, fNIRS has the advantage of being completely non-invasive, low-cost, portable, noiseless, endowed with high experimental flexibility and easy to implement in both laboratory and clinical settings. Moreover, fNIRS is more tolerant to motion artifacts than fMRI, and robust methods for motion detection/correction allow to image very young children without sedation. These methodological strengths make fNIRS as an outstanding choice for investigating neural circuits in clinically relevant populations at the very-low cost. Although introduced into the clinical care almost 40 years ago, fNIRS gained much popularity in the study of brain development and NDDs only recently. To date, however, fNIRS has been used primarily to investigate the typical maturation of speech perception and language, sensory and motor functions, social communication and interaction, object and action processing in toddlers and children. In this proposal, the investigators hypothesize that by combining the above-mentioned strengths of fNIRS to the clinical study of several cognitive and motor parameters, the investigators can define unique "fNIRS signatures" for FXS and CTD as brain biomarkers for the diagnosis and the assessment of treatment outcomes. Since the measurement of visual responses has been introduced as a quantitative method to assess brain function in NDDs, the investigators will test the value of visually-evoked fNIRS signals in classifying patients and predicting symptom severity in the FXS and
Le syndrome de l'X fragile (SXF, OMIM #300624) et le déficit du transporteur de la créatine (DTC, #300352) sont les deux causes les plus fréquentes de déficience intellectuelle liée au chromosome X. Le SXF et le DTC touchent les hommes hémizygotes ainsi que, avec une sévérité très variable, les femmes hétérozygotes. Ces deux troubles neurodéveloppementaux (TND) ont un impact considérable sur la qualité de vie des familles et sur le système de santé. Ces troubles partagent des traits cliniques communs, notamment une déficience intellectuelle, des traits de type autistique, des altérations du comportement et de l'humeur, ainsi que des crises d'épilepsie. L'anatomie cérébrale apparaît largement normale, ce qui suggère que les déficits fonctionnels résultent de modifications subtiles de la connectivité synaptique. De plus, des mécanismes physiologiques communs liés à l'énergétique cérébrale pourraient concourir à la physiopathologie du SXF et du DTC. En effet, FMR1 et SLC6A8 sont directement impliqués dans la régulation du métabolisme, et la perte de fonction de ces deux gènes entraîne une perturbation du réseau mitochondrial. Il n'existe pas de traitement curatif pour ces troubles, et l'étude de l'efficacité des traitements potentiels est entravée par la rareté de biomarqueurs non invasifs, quantitatifs et non biaisés permettant de suivre la fonction cérébrale. Il s'agit d'un problème critique, car l'observation phénotypique de critères comportementaux souvent utilisée pour évaluer les TND tels que le SXF et le DTC est très sujette à des biais subjectifs. Pour la réussite des essais cliniques, la disponibilité de mesures objectives est essentielle pour évaluer la réponse thérapeutique aux nouveaux médicaments. Il existe de multiples techniques permettant de visualiser l'activité des circuits neuronaux dans le cerveau vivant. Fait intéressant, le SXF et le DTC sont les deux seuls TND qui, au niveau préclinique, présentent une réponse hémodynamique anormalement importante à la stimulation sensorielle dans les études d'imagerie fonctionnelle des signaux optiques intrinsèques. L'objectif de ce projet est d'exploiter les techniques d'imagerie optique pour mettre au point un biomarqueur mesurable et non invasif de la fonction cérébrale dans le SXF et le DTC. Étant donné qu'une perturbation du métabolisme énergétique cérébral constitue un mécanisme pathologique majeur reliant ces troubles, les investigateurs ont émis l'hypothèse que l'évaluation du débit sanguin cérébral et de la consommation d'oxygène représente une mesure sensible pour quantifier les altérations fonctionnelles des circuits neuronaux. La spectroscopie fonctionnelle dans le proche infrarouge (fNIRS) permet de quantifier les variations des espèces d'hémoglobine et du débit sanguin local dans le cortex cérébral humain, fournissant une mesure indirecte de l'activité neuronale. Dans le cadre clinique, ce signal dépendant du niveau d'oxygénation du sang (BOLD) est similaire à celui détecté par IRM fonctionnelle (IRMf). Toutefois, la fNIRS présente l'avantage d'être totalement non invasive, peu coûteuse, portable, silencieuse, dotée d'une grande flexibilité expérimentale et facile à mettre en œuvre tant en laboratoire qu'en milieu clinique. De plus, la fNIRS tolère mieux les artefacts de mouvement que l'IRMf, et des méthodes robustes de détection/correction des mouvements permettent d'imager de très jeunes enfants sans sédation. Ces atouts méthodologiques font de la fNIRS un excellent choix pour étudier les circuits neuronaux dans des populations cliniquement pertinentes, à très faible coût. Bien qu'introduite dans les soins cliniques il y a près de 40 ans, la fNIRS n'a gagné en popularité pour l'étude du développement cérébral et des TND que récemment.
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