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Identification de marqueurs histologiques et sanguins individuels chez des patients atteints d'un carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures récidivant ou métastatique en réponse aux immunothérapies

Promoteur : Fondation Hôpital Saint-Joseph

Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 13 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.

Texte original (anglais)

Identification of Individual Histological and Blood Markers in Patients With Recurrent or Metastatic Upper Aerodigestive Tract Squamous Cell Carcinoma in Response to Immunotherapies

Epidermoid Carcinoma of the Upper Aerodigestive Tract (CEVADS) is the 6th most common cancer worldwide. Despite current therapies (radiotherapy, surgery and chemotherapy), cancers of the Upper Aerodigestive Tract (UAT) have a poor prognosis, with a 10-year survival rate of no more than 20%. For recurrent or metastatic CEVADS, the therapeutic arsenal, based for many years on chemotherapy and anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) agents, has been enriched by a new therapeutic class: PD-1 inhibitors. For CEVADS, PD-1 inhibitors have been approved for second-line treatment of nivolumab for over a year, and are now used in first-line treatment of pembrolizumab. The results of this therapeutic class in CEVADS are not as spectacular as for melanoma or bronchial cancer. Indeed, only 20% of patients have a favorable response, compared with half who experience disease progression. This low proportion of responders can be explained by tumor heterogeneity within CEVADS and poor patient selection. The only marker used to select patients is PD-L1 expression detected by ImmunoHistochemistry (IHC). However, it seems that this marker, described as imperfect, is still little explored in ENT. It needs to be compared with the expression of other cell lines in the tumor microenvironment, which could play an important role in resistance to PD-1 inhibitors. IHC identifies all macrophages using the CD68 marker, while the CD163 marker is specific to M2 macrophages. Other targets in the microenvironment are also being investigated, with the discovery of a Tertiary Lymphocyte Structure (TLS) in melanoma treated with immunotherapy. It therefore seems necessary to gain a better understanding of the mechanisms of tumor progression under immunotherapy in order to develop strategies to optimize response to treatment. This would enable better selection of patients likely to benefit from immunotherapy, and open up prospects for therapeutic combinations. The hypothesis is that macrophages, but also other cells and factors in the CEVADS microenvironment, play a decisive role in resistance to PD-1 inhibitors. The aim is therefore to continue these macrophage analyses, extend them to other cells in the microenvironment and link them to other prognostic factors under investigation. A prospective study will analyze tumor tissue during treatment with PD-1 inhibitors, in order to correlate all the factors studied with response or resistance to immunotherapies. In addition, the oral microbiota, in the lineage of the intestinal microbiota, has been shown to be highly stable over time and to play a role in the oncogenesis of certain cancers, notably CEVADS. Like the intestinal microbiota, it could also represent a prognostic factor in the response to immunotherapies. Of all the bacteria in this oral microbiota, one has been shown to play a major role: Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum). However, little is known about the mechanism of action of intratumoral F. nucleatum on the development of CEVADS. In particular, it is thought to play a role in local cancer immunity, via macrophages, regulatory T cells (Tregs) and TLRs. Finally, it appears that specific antimicrobial T-cell responses may cross-react with tumor antigens, hence the importance of also analyzing the metabolome of commensal bacteria.The aim of this study was to evaluate the evolution of the presence of this bacterium in saliva, as well as the specific immune response to F. nucleatum in patients with CEVADS during immunotherapy treatment.

Le carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures (CEVADS) est le 6ᵉ cancer le plus fréquent au monde. Malgré les thérapies actuelles (radiothérapie, chirurgie et chimiothérapie), ces cancers ont un pronostic défavorable, avec un taux de survie à 10 ans ne dépassant pas 20 %. Pour les CEVADS récidivants ou métastatiques, l'arsenal thérapeutique, fondé pendant de nombreuses années sur la chimiothérapie et les agents anti-EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique), s'est enrichi d'une nouvelle classe thérapeutique : les inhibiteurs de PD-1. Pour les CEVADS, les inhibiteurs de PD-1 sont approuvés en traitement de deuxième ligne pour le nivolumab depuis plus d'un an, et sont désormais utilisés en traitement de première ligne pour le pembrolizumab. Les résultats de cette classe thérapeutique dans les CEVADS sont moins spectaculaires que pour le mélanome ou le cancer bronchique. En effet, seuls 20 % des patients présentent une réponse favorable, contre la moitié qui connaît une progression de la maladie. Cette faible proportion de répondeurs peut s'expliquer par l'hétérogénéité tumorale au sein des CEVADS et une sélection insuffisante des patients. Le seul marqueur utilisé pour sélectionner les patients est l'expression de PD-L1 détectée par immunohistochimie (IHC). Cependant, il semble que ce marqueur, décrit comme imparfait, soit encore peu exploré en ORL. Il doit être comparé à l'expression d'autres lignées cellulaires du microenvironnement tumoral, qui pourraient jouer un rôle important dans la résistance aux inhibiteurs de PD-1. L'IHC identifie l'ensemble des macrophages à l'aide du marqueur CD68, tandis que le marqueur CD163 est spécifique des macrophages M2. D'autres cibles du microenvironnement sont également à l'étude, avec la découverte d'une structure lymphoïde tertiaire (TLS) dans le mélanome traité par immunothérapie. Il paraît donc nécessaire de mieux comprendre les mécanismes de la progression tumorale sous immunothérapie afin de développer des stratégies visant à optimiser la réponse au traitement. Cela permettrait de mieux sélectionner les patients susceptibles de bénéficier de l'immunothérapie, et ouvrirait des perspectives de combinaisons thérapeutiques. L'hypothèse est que les macrophages, mais aussi d'autres cellules et facteurs du microenvironnement des CEVADS, jouent un rôle déterminant dans la résistance aux inhibiteurs de PD-1. L'objectif est donc de poursuivre ces analyses des macrophages, de les étendre à d'autres cellules du microenvironnement et de les relier à d'autres facteurs pronostiques à l'étude. Une étude prospective analysera le tissu tumoral pendant le traitement par inhibiteurs de PD-1, afin de corréler l'ensemble des facteurs étudiés avec la réponse ou la résistance aux immunothérapies. Par ailleurs, il a été démontré que le microbiote oral, dans la filiation du microbiote intestinal, est très stable dans le temps et joue un rôle dans l'oncogenèse de certains cancers, notamment les CEVADS. Comme le microbiote intestinal, il pourrait également représenter un facteur pronostique de la réponse aux immunothérapies. Parmi toutes les bactéries de ce microbiote oral, l'une d'entre elles s'est révélée jouer un rôle majeur : Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum). Cependant, on connaît mal le mécanisme d'action de F. nucleatum intratumoral sur le développement des CEVADS. Il jouerait notamment un rôle dans l'immunité locale anticancéreuse, via les macrophages, les lymphocytes T régulateurs (Tregs) et les TLR. Enfin, il apparaît que des réponses lymphocytaires T antimicrobiennes spécifiques pourraient présenter une réaction croisée avec des antigènes tumoraux, d'où l'importance d'analyser également le métabolome des bactéries commensales. L'objectif de cette étude était d'évaluer l'évolution de la présence de cette bactérie dans la salive, ainsi que la réponse immunitaire spécifique à F. nucleatum chez les patients atteints de CEVADS pendant le traitement par immunothérapie.

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