Identification de marqueurs histologiques et sanguins individuels chez des patients atteints d'un carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures récidivant ou métastatique en réponse aux immunothérapies

Le carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures (CEVADS) est le 6ᵉ cancer le plus fréquent au monde. Malgré les thérapies actuelles (radiothérapie, chirurgie et chimiothérapie), ces cancers ont un pronostic défavorable, avec un taux de survie à 10 ans ne dépassant pas 20 %. Pour les CEVADS récidivants ou métastatiques, l'arsenal thérapeutique, fondé pendant de nombreuses années sur la chimiothérapie et les agents anti-EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique), s'est enrichi d'une nouvelle classe thérapeutique : les inhibiteurs de PD-1. Pour les CEVADS, les inhibiteurs de PD-1 sont approuvés en traitement de deuxième ligne pour le nivolumab depuis plus d'un an, et sont désormais utilisés en traitement de première ligne pour le pembrolizumab.

Les résultats de cette classe thérapeutique dans les CEVADS sont moins spectaculaires que pour le mélanome ou le cancer bronchique. En effet, seuls 20 % des patients présentent une réponse favorable, contre la moitié qui connaît une progression de la maladie. Cette faible proportion de répondeurs peut s'expliquer par l'hétérogénéité tumorale au sein des CEVADS et une sélection insuffisante des patients. Le seul marqueur utilisé pour sélectionner les patients est l'expression de PD-L1 détectée par immunohistochimie (IHC). Cependant, il semble que ce marqueur, décrit comme imparfait, soit encore peu exploré en ORL.

Il doit être comparé à l'expression d'autres lignées cellulaires du microenvironnement tumoral, qui pourraient jouer un rôle important dans la résistance aux inhibiteurs de PD-1. L'IHC identifie l'ensemble des macrophages à l'aide du marqueur CD68, tandis que le marqueur CD163 est spécifique des macrophages M2. D'autres cibles du microenvironnement sont également à l'étude, avec la découverte d'une structure lymphoïde tertiaire (TLS) dans le mélanome traité par immunothérapie. Il paraît donc nécessaire de mieux comprendre les mécanismes de la progression tumorale sous immunothérapie afin de développer des stratégies visant à optimiser la réponse au traitement.

Cela permettrait de mieux sélectionner les patients susceptibles de bénéficier de l'immunothérapie, et ouvrirait des perspectives de combinaisons thérapeutiques. L'hypothèse est que les macrophages, mais aussi d'autres cellules et facteurs du microenvironnement des CEVADS, jouent un rôle déterminant dans la résistance aux inhibiteurs de PD-1. L'objectif est donc de poursuivre ces analyses des macrophages, de les étendre à d'autres cellules du microenvironnement et de les relier à d'autres facteurs pronostiques à l'étude. Une étude prospective analysera le tissu tumoral pendant le traitement par inhibiteurs de PD-1, afin de corréler l'ensemble des facteurs étudiés avec la réponse ou la résistance aux immunothérapies.

Par ailleurs, il a été démontré que le microbiote oral, dans la filiation du microbiote intestinal, est très stable dans le temps et joue un rôle dans l'oncogenèse de certains cancers, notamment les CEVADS. Comme le microbiote intestinal, il pourrait également représenter un facteur pronostique de la réponse aux immunothérapies. Parmi toutes les bactéries de ce microbiote oral, l'une d'entre elles s'est révélée jouer un rôle majeur : Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum). Cependant, on connaît mal le mécanisme d'action de F. nucleatum intratumoral sur le développement des CEVADS. Il jouerait notamment un rôle dans l'immunité locale anticancéreuse, via les macrophages, les lymphocytes T régulateurs (Tregs) et les TLR. Enfin, il apparaît que des réponses lymphocytaires T antimicrobiennes spécifiques pourraient présenter une réaction croisée avec des antigènes tumoraux, d'où l'importance d'analyser également le métabolome des bactéries commensales. L'objectif de cette étude était d'évaluer l'évolution de la présence de cette bactérie dans la salive, ainsi que la réponse immunitaire spécifique à F. nucleatum chez les patients atteints de CEVADS pendant le traitement par immunothérapie.