Génomique des anémies sidéroblastiques congénitales

Les anémies sidéroblastiques congénitales (ASC) forment un groupe de maladies rares caractérisées par une utilisation anormale du fer au cours de l'érythropoïèse, entraînant une surcharge mitochondriale en fer, la formation de sidéroblastes en couronne et une érythropoïèse inefficace responsable d'une anémie. Les sidéroblastes en couronne sont des précurseurs érythroïdes contenant des dépôts de fer non héminique dans leurs mitochondries, formant un aspect caractéristique en couronne autour du noyau.

Les mitochondries sont des organites à double membrane qui fournissent une grande partie de l'énergie nécessaire aux activités cellulaires, par le processus de phosphorylation oxydative (OXPHOS). Le rôle des mitochondries a été bien décrit dans l'érythropoïèse. Les ASC présentent une hétérogénéité clinique, n'atteignant dans certains cas que le système érythroïde, alors que dans d'autres elles s'intègrent dans des tableaux syndromiques plus larges.

Leurs bases moléculaires restent imparfaitement connues, bien que le développement des technologies de séquençage de nouvelle génération ait considérablement fait progresser la compréhension de leurs caractéristiques génétiques. Plus de 20 gènes ont été identifiés comme responsables d'ASC, avec tous les modes de transmission observés : récessif lié à l'X, autosomique dominant, autosomique récessif, pseudo-dominant et mitochondrial.

Ces gènes sont généralement impliqués dans l'une des quatre grandes voies mitochondriales suivantes : i) la biosynthèse de l'hème (par exemple, ALAS2, SLC25A38) ; ii) la biosynthèse et le transport des complexes fer-soufre (par exemple, GLRX5, HSPA9, HSCB) ; iii) la synthèse et la maturation des ARNt (par exemple, PUS1, YARS2, LARS2, IARS2, SARS2, MARS1, TRNT1) ; iv) la synthèse de la chaîne respiratoire mitochondriale (par exemple, NDUFB11).

Cependant, dans près de 30 % des cas de la cohorte française d'ASC, la cause génétique sous-jacente reste inconnue. Chez ces patients sans explication moléculaire, des approches de séquençage du génome entier ou de l'exome centrées sur les gènes impliqués dans la fonction mitochondriale et le métabolisme du fer ont identifié plusieurs variants potentiellement pathogènes chez des patients atteints d'ASC. Ces gènes n'avaient pas été clairement décrits comme jouant un rôle dans l'érythropoïèse ou dans le métabolisme de l'hème ou du fer. Nous espérons confirmer leur rôle dans les ASC. Cependant, dans près de 30 % des cas de la cohorte française d'ASC, la cause génétique sous-jacente reste inconnue. Les investigateurs espèrent confirmer le rôle dans les ASC des gènes identifiés par les approches de séquençage de l'exome.