Recrutement en cours

Génomique des anémies sidéroblastiques congénitales

Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire, Amiens

Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 13 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.

Texte original (anglais)

Genomic of CONgenital Sideroblastic Anemias

Congenital sideroblastic anemias (CSA) are a group of rare disorders characterized by abnormal iron utilization during erythropoiesis, leading to mitochondrial iron overload, the formation of ring sideroblasts, and ineffective erythropoiesis resulting in anemia. Ring sideroblasts are erythroid precursors that contain non-heme iron deposits in their mitochondria, forming a distinctive ring-like pattern around the nucleus. Mitochondria are double membrane organelle provide a large amount of energy for cellular activities, by the process of oxidative phosphorylation (OXPHOS). The role of mitochondria has been well described in erythropoiesis. CSA exhibits clinical heterogeneity, affecting only the erythroid system in some cases, while in others presenting as part of broader syndromic conditions. Their molecular basis remains imperfectly known, although the development of next- generation sequencing technology brought tremendous advances in the understanding of their genetic features. More than 20 genes have been identified as causative of CSA, with all modes of inheritance observed: X-linked recessive, autosomal dominant, autosomal recessive, pseudo- dominant, and mitochondrial. These genes are typically involved in one of four key mitochondrial pathways: i) Heme biosynthesis (e.g., ALAS2, SLC25A38); ii) Iron-sulfur cluster biosynthesis and transport (e.g., GLRX5, HSPA9, HSCB); iii) tRNA synthesis and maturation (e.g., PUS1, YARS2, LARS2, IARS2, SARS2, MARS1, TRNT1); iv) Mitochondrial respiratory chain synthesis (e.g., NDUFB11). However, in nearly 30% of cases within the French CSA cohort, the underlying genetic cause remains unknown. In these patients with molecularly unexplained whole genome or exome sequencing approaches focusing on genes involved in mitochondrial function and iron metabolism identified several possibly pathogenic variants in CSA patients. These genes were not clearly described as playing a role in erythropoiesis or heme or iron metabolism. We hope to confirm their role in CSA. However, in nearly 30% of cases within the French CSA cohort , the underlying genetic cause remains unknown. The investigators hope to confirm the role in CSA of gene identified with exome sequencing approaches.

Les anémies sidéroblastiques congénitales (ASC) forment un groupe de maladies rares caractérisées par une utilisation anormale du fer au cours de l'érythropoïèse, entraînant une surcharge mitochondriale en fer, la formation de sidéroblastes en couronne et une érythropoïèse inefficace responsable d'une anémie. Les sidéroblastes en couronne sont des précurseurs érythroïdes contenant des dépôts de fer non héminique dans leurs mitochondries, formant un aspect caractéristique en couronne autour du noyau. Les mitochondries sont des organites à double membrane qui fournissent une grande partie de l'énergie nécessaire aux activités cellulaires, par le processus de phosphorylation oxydative (OXPHOS). Le rôle des mitochondries a été bien décrit dans l'érythropoïèse. Les ASC présentent une hétérogénéité clinique, n'atteignant dans certains cas que le système érythroïde, alors que dans d'autres elles s'intègrent dans des tableaux syndromiques plus larges. Leurs bases moléculaires restent imparfaitement connues, bien que le développement des technologies de séquençage de nouvelle génération ait considérablement fait progresser la compréhension de leurs caractéristiques génétiques. Plus de 20 gènes ont été identifiés comme responsables d'ASC, avec tous les modes de transmission observés : récessif lié à l'X, autosomique dominant, autosomique récessif, pseudo-dominant et mitochondrial. Ces gènes sont généralement impliqués dans l'une des quatre grandes voies mitochondriales suivantes : i) la biosynthèse de l'hème (par exemple, ALAS2, SLC25A38) ; ii) la biosynthèse et le transport des complexes fer-soufre (par exemple, GLRX5, HSPA9, HSCB) ; iii) la synthèse et la maturation des ARNt (par exemple, PUS1, YARS2, LARS2, IARS2, SARS2, MARS1, TRNT1) ; iv) la synthèse de la chaîne respiratoire mitochondriale (par exemple, NDUFB11). Cependant, dans près de 30 % des cas de la cohorte française d'ASC, la cause génétique sous-jacente reste inconnue. Chez ces patients sans explication moléculaire, des approches de séquençage du génome entier ou de l'exome centrées sur les gènes impliqués dans la fonction mitochondriale et le métabolisme du fer ont identifié plusieurs variants potentiellement pathogènes chez des patients atteints d'ASC. Ces gènes n'avaient pas été clairement décrits comme jouant un rôle dans l'érythropoïèse ou dans le métabolisme de l'hème ou du fer. Nous espérons confirmer leur rôle dans les ASC. Cependant, dans près de 30 % des cas de la cohorte française d'ASC, la cause génétique sous-jacente reste inconnue. Les investigateurs espèrent confirmer le rôle dans les ASC des gènes identifiés par les approches de séquençage de l'exome.

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