Exploration prospective des complications vasculaires associées à l'utilisation des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire

Le développement des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) a révolutionné la prise en charge de nombreuses pathologies oncologiques, et leur utilisation continue d'augmenter.

Les ICI sont des anticorps monoclonaux qui ciblent des points de contrôle immunitaire tels que PD-1 (protéine de mort cellulaire programmée 1, comme pour le nivolumab, le pembrolizumab et le cémiplimab), PD-L1 (ligand de la protéine de mort cellulaire programmée 1, comme pour l'atézolizumab, l'avélumab et le durvalumab), CTLA-4 (antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques, comme pour l'ipilimumab et le trémélimumab), ou LAG-3 (gène d'activation des lymphocytes 3, comme pour le relatlimab), qui jouent un rôle crucial dans la tolérance immunitaire aux cellules cancéreuses.

Cependant, l'essor des prescriptions d'ICI s'est accompagné de la survenue de nombreux effets indésirables, dont certains sont sévères, voire mortels. Les ICI présentent un spectre de toxicité différent de celui de la chimiothérapie conventionnelle, et la plupart des toxicités résultent d'une immunité excessive contre différents organes. Cette toxicité d'origine immunitaire peut affecter divers systèmes d'organes, notamment le cœur et les vaisseaux sanguins.

Les données de pharmacovigilance issues des essais cliniques menés par Bristol-Myers Squibb, qui a commercialisé l'ipilimumab (anti-CTLA-4) et le nivolumab (anti-PD1), ont révélé 18 cas (0,09 %) de myocardite parmi 20 594 sujets. Si les complications cardiaques induites par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI), en particulier la myocardite auto-immune, sont largement décrites, l'impact de ces traitements sur le système vasculaire reste mal compris.

Néanmoins, diverses complications vasculaires ont été rapportées, allant de vascularites des vaisseaux de gros, moyen et petit calibre à une possible augmentation des événements thrombotiques artériels, des accidents vasculaires cérébraux ischémiques et des syndromes coronariens aigus. L'incidence des vascularites semble se situer entre 1 % et 2 % des patients traités par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI). Il s'agit d'un signal significatif émergeant de diverses études de pharmacovigilance, suggérant l'implication de la levée de répression des points de contrôle immunitaire dans la physiopathologie des vascularites. Une étude translationnelle a démontré le rôle majeur de CTLA-4 dans la physiopathologie de l'artérite à cellules géantes (ACG), bien que les mécanismes précis en cause restent à déterminer. Ainsi, un environnement immunitaire spécifique pourrait favoriser le développement de vascularites, phénomène reproduit par l'administration d'ICI. L'augmentation des événements vasculaires thrombotiques artériels a principalement été observée dans une étude de cohorte appariée, qui a montré un risque multiplié par trois d'événements vasculaires thrombotiques artériels après l'instauration d'un traitement par ICI. Ces événements thrombotiques coïncideraient avec l'accélération de l'athérosclérose chez les patients traités par ICI. Cette athérosclérose « accélérée » pourrait être liée à des modifications inflammatoires au sein des plaques, provoquant une déstabilisation ou une rupture de la plaque. Il n'est également pas raisonnable d'exclure la possibilité que l'athérosclérose accélérée soit liée au développement de vascularites chez ces patients.