Évaluation médico-économique du diagnostic prénatal non invasif par exclusion

Depuis la découverte d'une petite fraction d'ADN fœtal acellulaire circulant (ADNfacc) dans le sang de la mère, des techniques de diagnostic prénatal non invasif (DPNI) utilisant un simple prélèvement sanguin ont été développées pour 1) dépister les anomalies chromosomiques, 2) diagnostiquer le sexe fœtal, et 3) détecter des variants non portés par la mère (DPNI d'exclusion par PCR). Le DPNI d'exclusion par PCR est actuellement disponible pour certains variants fréquents, mais son développement pour chaque variant prend 3 à 6 semaines par centre. Le processus de développement du DPNI par PCR est long et coûteux pour chaque variant testé, ce qui limite l'accès à cette technique.

En pratique, cette technique n'est pas largement accessible aux couples à risque de transmettre une maladie monogénique sévère en France, en raison du grand nombre de gènes différents et des multiples variants d'un même gène. Le séquençage nouvelle génération (NGS) repose sur l'exécution simultanée et parallèle de millions de réactions de séquençage, permettant de séquencer la même séquence nucléotidique des centaines de fois. Il fournit une information qualitative sur la nature de la base séquencée, ainsi qu'une information quantitative sur le nombre de fois où la base a été séquencée (lectures). Bien qu'il ne permette d'analyser qu'environ 2 % du génome entier, le séquençage NGS de l'exome correspond à la quasi-totalité des exons des quelque 22 000 gènes de notre génome.

Cependant, cela génère une grande quantité de données, entraînant des coûts supplémentaires. Depuis son adoption généralisée par les laboratoires de diagnostic, certaines équipes ont développé un DPNI fondé sur le NGS pour l'exclusion d'un variant pathogène. Il permet l'analyse de multiples variants pathogènes sans nécessiter de phase de développement supplémentaire. Elles ont démontré que le DPNI fondé sur le NGS est une technologie robuste et fiable, mais qui entraîne des coûts de réactifs supplémentaires. En France, 1 700 à 1 800 diagnostics prénatals (DPN) de maladies monogéniques sont réalisés chaque année en raison d'antécédents familiaux.

Entre 35 et 40 % des couples ayant recours à un DPN invasif pourraient bénéficier d'un DPNI par NGS, tel que proposé dans le projet PrenatSafe. La disponibilité accrue du DPNI, que ce soit par PCR ou par NGS, pourrait également influencer la demande des couples à long terme. En France, l'introduction du DPNI par NGS devrait entraîner une augmentation des demandes de DPNI, de nombreux couples présentant un faible risque de récurrence (en cas de mutation de novo) optant probablement pour cette technique en raison de son absence d'iatrogénicité. L'essor rapide et généralisé du DPNI par NGS, rendu possible par l'utilisation d'une technique standardisée et généralisable telle que le NGS, transformera nos pratiques sur l'ensemble du territoire.

Le projet PrenatSafe vise donc à évaluer le rapport coût/bénéfice du DPNI par NGS par rapport à la procédure standard actuelle : le DPNI par PCR lorsqu'il est réalisé en pratique clinique, ou le DPN par prélèvement invasif (biopsie de trophoblaste ou amniocentèse), à l'aide d'une technique de NGS automatisée et standardisée impliquant le séquençage de l'exome, qui couvre la quasi-totalité des indications de DPNI d'exclusion. Ce projet est la première analyse coût-conséquence prospective du DPNI fondé sur l'exome, utilisant une technique unique et standardisée. L'objectif est de transposer cette technologie innovante dans la pratique courante si elle s'avère bénéfique et économiquement viable. Le DPNI d'exclusion fondé sur l'exome peut être entièrement automatisé, de l'extraction de l'ADNfacc au séquençage. Cela réduit le risque d'erreur humaine et permet des délais de rendu compatibles avec les exigences du diagnostic prénatal. En cas de succès, le DPNI fondé sur l'exome deviendrait une alternative plus précoce au DPN invasif, sans augmenter le risque de perte fœtale.