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Étude randomisée à 3 cohortes évaluant le rôle de nouveaux agents immunothérapeutiques et de l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) en traitement de première ligne chez des adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique

Promoteur : Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 15 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.

Texte original (anglais)

A 3-cohort Randomized Study Evaluating the Role of New Immunotherapeutic Agents and of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) in Frontline Therapy of Adults With Acute Lymphoblastic Leukemia

Adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) includes Ph-positive (Phpos) ALL, Ph-negative (Phneg) B-cell precursor (BCP) ALL and T-ALL/lymphoblastic lymphoma (LL), accounting for approximately 25, 50 and 25% of all cases, respectively. In younger adults, the results associated with standard therapy have markedly improved in these 3 groups, due to chemotherapy intensification in the BCP and T groups and addition of TKIs in the Phpos group, respectively. This led to reevaluate the role of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in first remission, which is generally now indicated only in higher-risk patients, mostly defined as those with persistent high levels of minimal residual disease (MRD). Nevertheless, event-free survival (EFS) remains at 60-70% at 3 years, meaning there is still room for further improvements. Fortunately, new immunotherapies have been approved to treat relapsed/refractory (R/R) BCP-ALL patients, including the anti-CD19 bispecific T-cell engager blinatumomab (BLINA, Blincyto®, Amgen). 4 BLINA is also approved for the frontline treatment of patients with persistent high measurable residual disease (MRD) levels after initial therapy (IG/TR MRD ≥0.1% (≥1.10-3 )). BLINA has been also evaluated frontline in combination with TKI in the Phpos group leading to promising outcome improvements. Toxicities associated with these combined treatments seem to be limited and manageable. In the Phpos ALL subset, the third-generation tyrosine kinase inhibitor ponatinib (PONA, Iclusig®, Incyte) has also been evaluated frontline with promising results when compared to 1st or even 2nd generation TKI. In the T-ALL/LL subset, anti-CD38 antibodies, approved to treat patients with multiple myeloma, are potential drugs of interest. The anti-CD38 antibody isatuximab (ISA, Sarclisa®, Immunogen, Sanofi-Aventis) is currently approved to treat myeloma patients in 2nd line. In vitro and in vivo preclinical studies suggest that CD38 is a relevant target in T-ALL and that isatuximab may be useful to eradicate residual disease in this subgroup of patients. Incorporation/combination of these new agents into frontline adult ALL therapy could allow reducing relapse incidence and prolonging survival in these patients, challenging the indication for HSCT in first complete remission (CR). The present GRAALL-2024 study is a prospective multicenter multi-country 3-cohort randomized clinical trial. The 3 cohorts are : GRAALL-2024/B : Phneg BCP-ALL GRAAPH-2024 : Phpos ALL GRAALL-2024/T : T-ALL/LL Eligible patients will be allocated to one on the 3 study cohorts during a common treatment prephase. The primary objective of the study is to improve the outcome of younger adults with ALL through optimal frontline incorporation of new antibody-based therapies, including BLINA in Phneg/pos BCP-ALL patients and ISA in T-ALL/LL patients, and to refine indication for allogeneic HSCT in first remission in Phneg/pos BCP-ALL patients.

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) de l'adulte comprend la LAL Ph-positive (Phpos), la LAL à précurseurs B (BCP) Ph-négative (Phneg) et la LAL-T/lymphome lymphoblastique (LL), représentant respectivement environ 25 %, 50 % et 25 % de l'ensemble des cas. Chez les adultes jeunes, les résultats obtenus avec le traitement standard se sont nettement améliorés dans ces 3 groupes, grâce à l'intensification de la chimiothérapie dans les groupes BCP et T et à l'ajout d'ITK dans le groupe Phpos, respectivement. Cela a conduit à réévaluer le rôle de l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) en première rémission, qui n'est désormais généralement indiquée que chez les patients à risque plus élevé, principalement définis comme ceux présentant des taux persistants élevés de maladie résiduelle minimale (MRD). Néanmoins, la survie sans événement (EFS) reste de 60 à 70 % à 3 ans, ce qui laisse une marge de progression. Heureusement, de nouvelles immunothérapies ont été approuvées pour traiter les patients atteints de LAL-BCP en rechute/réfractaire (R/R), notamment le blinatumomab (BLINA, Blincyto®, Amgen), un anticorps bispécifique anti-CD19 engageant les lymphocytes T. Le BLINA est également approuvé pour le traitement de première ligne des patients présentant des taux persistants élevés de maladie résiduelle mesurable (MRD) après le traitement initial (MRD IG/TR ≥ 0,1 % (≥ 1.10-3)). Le BLINA a également été évalué en première ligne en association avec un ITK dans le groupe Phpos, avec des résultats prometteurs. Les toxicités associées à ces traitements combinés semblent limitées et gérables. Dans le sous-groupe LAL Phpos, l'inhibiteur de tyrosine kinase de troisième génération ponatinib (PONA, Iclusig®, Incyte) a également été évalué en première ligne, avec des résultats prometteurs par rapport aux ITK de 1re, voire de 2e génération. Dans le sous-groupe LAL-T/LL, les anticorps anti-CD38, approuvés pour le traitement du myélome multiple, constituent des médicaments potentiellement intéressants. L'anticorps anti-CD38 isatuximab (ISA, Sarclisa®, Immunogen, Sanofi-Aventis) est actuellement approuvé pour le traitement des patients atteints de myélome en 2e ligne. Des études précliniques in vitro et in vivo suggèrent que CD38 est une cible pertinente dans la LAL-T et que l'isatuximab pourrait être utile pour éradiquer la maladie résiduelle dans ce sous-groupe de patients. L'intégration/l'association de ces nouveaux agents dans le traitement de première ligne de la LAL de l'adulte pourrait permettre de réduire l'incidence des rechutes et de prolonger la survie de ces patients, remettant en question l'indication de l'allogreffe de CSH en première rémission complète (RC). La présente étude GRAALL-2024 est un essai clinique prospectif, multicentrique, international, randomisé, à 3 cohortes. Les 3 cohortes sont : GRAALL-2024/B : LAL-BCP Phneg ; GRAAPH-2024 : LAL Phpos ; GRAALL-2024/T : LAL-T/LL. Les patients éligibles seront répartis dans l'une des 3 cohortes de l'étude au cours d'une phase de traitement préalable commune. L'objectif principal de l'étude est d'améliorer le devenir des adultes jeunes atteints de LAL grâce à l'intégration optimale, en première ligne, de nouvelles thérapies à base d'anticorps, notamment le BLINA chez les patients atteints de LAL-BCP Phneg/Phpos et l'ISA chez les patients atteints de LAL-T/LL, et de préciser l'indication de l'allogreffe de CSH en première rémission chez les patients atteints de LAL-BCP Phneg/Phpos.

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