Étude prospective d'histoire naturelle sur 18 mois visant à mieux comprendre la physiopathologie et la progression de la FSHD2

Présentation

Résumé de l’étude

La dystrophie facio-scapulo-humérale (FSHD) est l'une des myopathies héréditaires les plus fréquentes chez l'adulte. Elle est associée à une dérégulation génétique et épigénétique du locus D4Z4 situé dans la région sous-télomérique du chromosome 4q35, entraînant une expression anormale de la protéine DUX4 (DUX4p). La FSHD de type 1 (FSHD1) est la forme la plus fréquente de la maladie et représente 95 % des cas, tandis que la FSHD de type 2 (FSHD2) ne représente que 5 % de l'ensemble des cas de FSHD. La FSHD1 et la FSHD2 sont étroitement liées sur le plan des fondements génétiques et épigénétiques, de la physiopathologie et des manifestations cliniques. Bien qu'initialement décrites comme des entités distinctes sur la base de leur génétique, des informations récentes suggèrent que les deux formes de myopathie pourraient représenter les extrémités opposées d'un spectre de maladies moléculaires dans lequel l'altération des facteurs génétiques et épigénétiques régissant la répression de DUX4 dans le muscle squelettique a un impact différent selon les deux formes de la maladie. La FSHD1 et la FSHD2 sont toutes deux associées à une réexpression de DUX4 entraînant une atrophie musculaire, mais la génétique sous-jacente à cette réexpression diffère selon qu'il s'agit du type 1 ou du type 2. Pour la FSHD1, elle est associée à une contraction critique de la région D4Z4 et à l'allèle permissif 4qA, entraînant l'expression de DUX4. En revanche, la FSHD2 est causée par l'héritage de deux variations génétiques indépendantes. Une mutation hétérozygote, principalement localisée sur le gène SMCHD1 (Structural Maintenance of Chromosome flexible Hinge Domain containing 1), entraîne une perte de fonction du répresseur de la chromatine D4Z4. Cette mutation, combinée à l'allèle 4qA porteur du site de polyadénylation de DUX4, rend cet allèle permissif pour l'expression du gène DUX4 local. Par conséquent, étant donné que les deux formes de FSHD sont génétiquement distinctes et que très peu de patients sont atteints de FSHD2, nos connaissances sur l'impact des répresseurs de la chromatine D4Z4, tels que SMCHD1, sur la progression et la sévérité de la maladie restent très limitées. Il est important de noter que l'absence de biomarqueurs fiables spécifiques de la sévérité et de la progression de la maladie pourrait freiner le développement de traitements pour les patients atteints de FSHD2. Cette étude permettra de mieux comprendre la progression naturelle de la FSHD2 au fil du temps, d'évaluer la sensibilité au changement des critères d'évaluation clinique (COM) et d'identifier et de valider des biomarqueurs sériques inflammatoires prédictifs de la sévérité et de la progression de la maladie.