Étude pilote visant à évaluer la faisabilité et l'acceptabilité du dépistage néonatal par séquençage du génome en solo basé sur un panel in silico en France

Le dépistage néonatal (DNN) basé sur le séquençage du génome (SG) fait actuellement l'objet d'une attention particulière tant au niveau européen qu'international. Au cours des trois dernières années, plusieurs publications ont discuté des opportunités et des défis liés à l'utilisation du SG pour le DNN. À ce jour, seuls deux programmes chinois ont publié leurs résultats, le premier sur une série de 29 601 nouveau-nés en bonne santé et le second sur une série de 10 334 nouveau-nés en bonne santé et 668 nourrissons à haut risque. Au niveau mondial, plus de vingt projets pilotes sont en cours, bien qu'aucun n'ait été initié dans le contexte français jusqu'à présent. Parmi les différents projets pilotes, divers plans d'étude sont utilisés.

La plupart ont opté pour une analyse ciblée basée sur le SG afin de dépister les maladies d'apparition pédiatrique. Certains projets se concentrent uniquement sur les maladies pour lesquelles il existe des médicaments ou interventions efficaces pour prévenir ou réduire les symptômes. En revanche, d'autres offrent aux parents la possibilité de dépister chez leurs nouveau-nés des maladies sans options thérapeutiques actuelles, mais pour lesquelles un traitement est en cours de développement, ou présentant un intérêt pour une prise en charge précoce, choix exercé par la plupart des parents.

En effet, le diagnostic précoce de ces maladies peut aider à introduire des traitements ou interventions dès qu'ils deviennent disponibles, à participer à des essais de recherche sur de nouveaux traitements et à bénéficier d'une prise en charge précoce et d'un conseil génétique. En France, le programme national de DNN est reconnu de longue date dans le monde entier pour sa qualité organisationnelle et son exhaustivité, bien que, jusqu'à récemment, il ait compté l'un des nombres de maladies dépistées les plus faibles d'Europe. À la mi-2024, le DNN français ne compte que 14 maladies graves. Récemment, la loi de bioéthique française a évolué pour permettre l'utilisation des tests génétiques en première intention pour le DNN.

Parallèlement, le développement et l'efficacité des techniques génomiques ainsi que l'augmentation rapide du nombre de maladies rares (MR) traitables soulèvent des questions quant à l'acceptabilité et à la pertinence de ces méthodes génomiques pour le DNN et son extension éventuelle. L'extension du DNN à de nombreuses MR d'apparition précoce représente un véritable enjeu de santé publique, car les MR, dont 80 % sont d'origine génétique, représentent 10 % des décès avant l'âge de 5 ans. La FHU TRANSLAD a élaboré le projet PERIGENOMED, un projet à grande échelle qui vise à évaluer la pertinence du pGS-NBS en France (validité analytique et clinique, utilité clinique et enjeux psychosociaux, éthiques et organisationnels).

Le pGS-NBS (également appelé SG basé sur un panel in silico, c'est-à-dire une analyse réalisée entièrement à l'aide d'outils informatiques) consiste en des étapes de filtrage bio-informatique qui ne renvoient que les variants sélectionnés et/ou les variants rares de gènes ciblés issus du SG. Ainsi, même si les données source proviennent du SG, il est possible de configurer le pipeline pour ne renvoyer que les variations connues pour être responsables de MR spécifiques. Le projet PERIGENOMED sera mené en deux étapes. La première étape pilote (PERIGENOMED-CLINICS 1 - étude PGC1), présentée dans ce protocole, vise à évaluer la faisabilité et l'acceptabilité du pGS-NBS en France. Cette étude pilote prévoit de dépister 2 500 nouveau-nés à l'aide du pGS-NBS ciblant deux listes de gènes (l'une correspondant à des variations de gènes responsables de maladies rares traitables, l'autre incluant des variations de gènes conduisant à des maladies rares actionnables). Dans les deux listes, seules les MR d'apparition précoce sont considérées. L'étude PGC1 sera menée dans 5 centres de soins en France, les résultats devant être communiqués aux cliniciens en moins de 4 semaines.