Étude phénotypique et fonctionnelle des cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse dans la macroglobulinémie de Waldenström

Étude phénotypique et fonctionnelle des cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse dans la macroglobulinémie de Waldenström

Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire, Amiens

La maladie de Waldenström (MW) est définie par la présence de lymphoplasmocytes médullaires et d'une immunoglobuline M (IgM) monoclonale. Le traitement doit être instauré en cas de cytopénie, de syndrome tumoral, ou lorsque les propriétés physico-chimiques ou immunologiques de l'IgM expliquent la survenue d'une amylose, d'une cryoglobulinémie ou de manifestations neurologiques, déjà largement étudiées. La maladie est caractérisée par une mutation de MYD88 retrouvée chez 90 % des patients. Cependant, le paysage moléculaire est complexe : l'autre anomalie la plus fréquente est une mutation de CXCR4, retrouvée chez 30 % des patients. Il s'agit d'une maladie chronique, évoluant par rechutes et rémissions, impliquant des cellules de la lignée lymphoïde B, dont le comportement est normalement influencé par la présence de leur cible spécifique et par des signaux de leur environnement. En effet, autour des cellules tumorales de la MW, de nombreuses anomalies des populations lymphocytaires ont été rapportées (excès de lymphocytes B extrafolliculaires atypiques, diminution des populations B naïves, T ou NK, augmentation de certaines sous-populations suppressives (Treg, TFH)). Dans un modèle murin, l'excès de cellules Treg semble interagir avec les cellules de la MW via l'axe CD40/ligand de CD40. Les mastocytes pourraient également favoriser la prolifération des cellules malignes de la MW via le même axe. Les populations myéloïdes et monocytaires présentent un profil inflammatoire. Par ailleurs, une angiogenèse accrue pourrait contrecarrer les effets de l'hypoxie médullaire (qui elle-même empêche la prolifération des cellules de la MW et leur adhésion aux cellules mésenchymateuses). De plus, plusieurs cytokines jouent probablement un rôle important : CXCL12, fortement exprimée dans la moelle des patients atteints de MW, pourrait jouer un rôle en raison de la fréquence élevée des mutations activatrices de CXCR4. CXCL12 est également impliquée dans l'adhésion des cellules de la MW à la fibronectine. Les cellules de la MW présentent une expression accrue de l'antigène très tardif 4 (VLA4), qui interagit avec CXCR4 et favorise l'adhésion des cellules de la MW aux cellules souches mésenchymateuses (CSM) médullaires et aux cellules endothéliales. L'axe CCL5/GLI2/IL6 semble également important. D'autres facteurs ont également été suggérés : l'interleukine 21, BLyS et des facteurs angiogéniques anormaux. Les CSM pourraient jouer un rôle important dans ces multiples facteurs cellulaires et extracellulaires via CCL5, puis l'IL6, CXCL12, et l'activation de la voie Eph-B2 (exprimée par les cellules de la MW)/éphrine B2 (exprimée par les CSM). Le rôle des CSM et des anomalies de ces cellules a déjà été reconnu dans certaines leucémies, conduisant à des stratégies thérapeutiques désormais envisagées pour cibler non pas la cellule néoplasique mais son microenvironnement. Cependant, dans la MW, les interactions entre ces cellules et les cellules clonales de la maladie restent aujourd'hui inconnues. Facteurs cellulaires via CCL5, puis l'IL6, CXCL12, activation de la voie Eph-B2 (exprimée par les cellules de la MW)/éphrine B2 (exprimée par les CSM).