Étude évaluant 24 mois de traitement par carbonate de lithium chez des patients atteints d'un trouble neurocognitif lié au gène TBR1

TBR1 est un gène humain codant pour un facteur de transcription spécifique du cerveau, principalement exprimé dans les neurones excitateurs du néocortex. Il régule le développement des projections axonales et l'expression de nombreux gènes impliqués dans les troubles du spectre de l'autisme (TSA) et la déficience intellectuelle (DI). Les progrès récents dans la détection et l'analyse des variants rares ont permis d'identifier un groupe de gènes présentant une forte évidence statistique d'association avec le risque de TSA, parmi lesquels TBR1.

De nombreuses études menées chez la souris ont montré que les souris hétérozygotes pour TBR1 présentent des traits autistiques tels que des déficits d'interaction sociale, de flexibilité cognitive et de mémoire associative. Des analyses fonctionnelles sur des lignées cellulaires humaines ont démontré que les variants tronquants de novo de TBR1 identifiés chez des patients atteints de TSA sporadique perturbent l'activité de répression transcriptionnelle, la localisation et l'homodimérisation du produit de TBR1. En 2019, seulement 12 variants nucléotidiques simples (SNV) et quelques variations du nombre de copies (CNV) impliquant TBR1 avaient été rapportés dans la littérature, et les descriptions cliniques étaient pauvres.

Afin d'apporter des précisions sur le phénotype lié aux mutations de TBR1, notre équipe et d'autres ont rassemblé 25 nouveaux individus porteurs d'un SNV ou d'un CNV de novo de TBR1, complétés par une revue des individus déjà rapportés dans la littérature. Sur 38 individus, tous présentaient un retard de développement (RD)/une déficience intellectuelle (DI), d'intensité légère à sévère, et 76 % d'entre eux présentaient des traits autistiques. Des troubles du comportement supplémentaires ont été observés chez 85 % des individus, principalement un déficit de l'attention et un comportement agressif. Cependant, l'histoire naturelle des patients porteurs de variants de TBR1 est mal connue.

Le développement du séquençage de l'ARN (RNA-Seq) a permis une meilleure compréhension de son rôle en tant que facteur de transcription et a révélé que Tbr1 favorise l'expression de marqueurs de la couche 6 tels que Wnt7b. Chez les souris mutantes hétérozygotes et homozygotes pour TBR1, Fazel Darbandi et al. (1) ont observé que l'expression de Wnt7b est réduite dans la couche corticale 6 et que les neurones présentent une densité synaptique excitatrice et inhibitrice réduite.

Ils ont montré que le chlorure de lithium et le carbonate de lithium, agonistes de la voie de signalisation WNT, permettent de restaurer les épines dendritiques ainsi que les anomalies synaptiques et axonales chez les souris mutantes Tbr1 couche 5, Tbr1 couche 6 et Tbr1 constitutives (Tbr1+/-). Ils ont également observé une amélioration des interactions sociales chez les souris après traitement par le lithium. Ces résultats suggèrent un mécanisme biologique important et nouveau sous-jacent aux TSA, susceptible d'avoir des implications pour le traitement des patients porteurs de variants de TBR1. Par ailleurs, le traitement par lithium a déjà été évalué chez des patients atteints de troubles neurocognitifs non liés à TBR1, montrant une amélioration du comportement adaptatif et des fonctions cognitives. À ce jour, seuls des traitements symptomatiques sont disponibles. Le lithium augmentant l'activité neuronale chez la souris et pouvant ainsi améliorer les symptômes de ce trouble, un essai clinique est proposé afin d'étudier la sécurité et l'efficacité du carbonate de lithium chez des patients atteints de troubles liés à TBR1, avec des critères de jugement spécifiques et adaptés. Le traitement par carbonate de lithium sera administré après une période d'observation de 6 à 12 mois, permettant de s'assurer de la stabilité des anomalies neurocognitives.