Étude du traitement par L-dopa chez des patients atteints d'un trouble neurodéveloppemental (gène CTNNB1)

Les troubles neurodéveloppementaux (TND) regroupent des affections qui altèrent le développement cognitif et/ou émotionnel de l'enfant, avec un impact important sur la vie scolaire, sociale et familiale. Ils sont souvent liés à des causes génétiques et, dans la plupart des cas, ne disposent d'aucun traitement curatif. Parmi ces troubles, des variations monoalléliques du gène CTNNB1 sont à l'origine d'un syndrome rare appelé NEDSDV (trouble neurodéveloppemental avec diplégie spastique et anomalies visuelles, OMIM : 615075). Une vingtaine de patients sont rapportés en France.

Ce syndrome se caractérise par un retard global de développement, une déficience intellectuelle, une hypotonie axiale, des traits autistiques, une microcéphalie, et parfois des anomalies oculaires. Le profil clinique ressemble à celui de la paralysie cérébrale, et le syndrome CTNNB1 est considéré comme une forme génétique de cette affection, représentant environ 4 % des cas pour lesquels un gène a été identifié. L'atteinte motrice est une caractéristique centrale, avec un large éventail de troubles du mouvement. Les travaux de recherche restent limités, à l'exception d'une publication récente.

Une hypertonie dystonique des membres inférieurs est fréquemment décrite, plus marquée en distalité qu'en proximalité, sans signes pyramidaux. La spasticité est moins fréquente. La marche a été peu étudiée : elle peut être absente ou, lorsqu'elle est acquise, instable, souvent sur la pointe des pieds, et parfois avec un polygone de sustentation élargi, évoquant une ataxie malgré l'absence de signes cérébelleux. Ces particularités motrices sont difficiles à détecter avant l'âge d'un an. À ce jour, aucune étude longitudinale n'existe sur l'évolution motrice ou cognitive des patients CTNNB1 ; les données disponibles sont transversales et ne suggèrent pas de déclin cognitif.

Sur le plan physiopathologique, le gène CTNNB1 code pour la β-caténine, une protéine clé de l'adhésion cellulaire et de la signalisation Wnt, impliquée dans la différenciation cellulaire et l'homéostasie tissulaire. Elle joue un rôle essentiel dans le développement cérébral embryonnaire, en particulier dans la neuritogenèse et l'organisation synaptique, avec un impact spécifique sur les structures dopaminergiques du mésencéphale. Les modèles animaux knock-out montrent une réduction importante de la neurogenèse dopaminergique. Ces résultats suggèrent que les anomalies du gène CTNNB1 entraînent des déficits dopaminergiques secondaires, contribuant aux signes cliniques.

L'hypothèse est que ce déficit pourrait être partiellement corrigé par une supplémentation en dopamine. Concernant le traitement, la L-dopa (lévodopa), utilisée dans les troubles dopaminergiques, a montré des effets bénéfiques chez un patient CTNNB1. Dans notre service de neuropédiatrie, deux patients traités par L-dopa ont présenté des améliorations notables de la vigilance, du langage et des capacités motrices en l'espace de deux mois. Ces observations viennent appuyer l'hypothèse selon laquelle la L-dopa pourrait améliorer certains symptômes moteurs et non moteurs chez ces patients. En résumé, le syndrome CTNNB1 est une forme rare de TND, cliniquement proche de la paralysie cérébrale, avec des troubles moteurs complexes et un probable déficit dopaminergique. Les données actuelles appellent à des recherches complémentaires, incluant des études longitudinales et des essais thérapeutiques ciblant la voie dopaminergique.