Étude du métabolisme dans la niche lymphatique de la LLC
Étude de la reprogrammation métabolique des cellules de LLC dans des modèles ex-vivo de la niche lymphatique
Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire de NiceTous ses essais recensés
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- Âge annoncé
- 18 à 90 ans
- Sexes admis
- Tous
- Phase
- Non applicable
- Type d’étude
- Observationnelle
Présentation
Résumé de l’étude
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est la leucémie de l'adulte la plus fréquente, caractérisée par une accumulation monoclonale maligne de lymphocytes B tumoraux et quiescents dans le sang périphérique. Aux stades avancés de la maladie (stade C de Binet), cette population envahit la moelle osseuse (MO) et proliféré dans les organes lymphoïdes, entraînant des adénopathies diffuses.
La transformation de Richter est une complication grave et particulièrement agressive de la LLC (transformation de la maladie en un lymphome agressif), détectée grâce à la TEP/TDM (tomographie par émission de positons/tomodensitométrie), qui montre une consommation de glucose fortement accrue par les cellules cancéreuses. Les données cliniques de patients atteints de LLC présentant une acutisation de la maladie ont montré des adénopathies hypermétaboliques avec une valeur de fixation standardisée (SUV) élevée, alors que la fixation du traceur dans la MO est faible.
Nous avons supposé que le microenvironnement tumoral de la niche lymphatique favorise la prolifération et l'activité glycolytique des cellules de LLC, qui deviennent particulièrement résistantes au traitement. Le développement d'un modèle tumoral ex-vivo reproduisant le microenvironnement de la niche ganglionnaire apparaît essentiel pour identifier et valider de nouvelles cibles thérapeutiques, car malgré l'arsenal thérapeutique disponible, certains patients rechutent encore ou sont réfractaires au traitement.
Nos objectifs sont i / de caractériser cette niche de résistance par le développement d'un modèle tumoral ex-vivo et ii / d'évaluer in vitro l'efficacité de l'association des traitements actuels (RFC, ibrutinib ou vénétoclax) avec des thérapies anti-métaboliques (inhibiteurs de la glycolyse). Notre laboratoire développe un modèle ex-vivo de la niche lymphatique dans la LLC, fondé sur des cocultures de cellules leucémiques de patients stimulées par CpG ODN et IL-2 avec des fibroblastes lymphatiques humains primaires (HLF) (EC 12PP15). Cette coculture n'a jamais été décrite dans la littérature et nous permet d'étudier la niche lymphatique des patients atteints de LLC.
L'exploration des ganglions lymphatiques (GL) dans la LLC nécessite un accès invasif et n'apporte aucune information supplémentaire lors du diagnostic initial. Nous avons ensuite validé notre modèle de coculture à l'aide d'approches complémentaires : viabilité, prolifération et résistance accrues à l'ibrutinib, associées à une production accrue de protéines anti-apoptotiques telles que MCL1 et BCL2 après 48 heures de coculture. Dans un second temps, nous avons étudié le métabolisme dans cette niche de résistance. Nous avons observé une production accrue de lactate et une consommation aiguë de glucose, associées à une forte activation métabolique détectée par SEAHORSE et par la production d'enzymes de la glycolyse telles que l'hexokinase 2. Notre étude constitue un projet original car elle caractérise le métabolisme énergétique de la niche lymphatique de la LLC en développant un modèle ex-vivo original, et améliore notre compréhension de la contribution du microenvironnement spécifique à la dissociation de l'activité métabolique mesurée par la SUV max dans la MO et la niche lymphatique. Les thérapies anti-métaboliques sont efficaces sur les cellules de LLC en coculture et pourraient constituer une alternative pour les patients réfractaires ou en rechute sous traitement actuel.
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