Étude du métabolisme dans la niche lymphatique de la LLC
Étude de la reprogrammation métabolique des cellules de LLC dans des modèles ex-vivo de la niche lymphatique
Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire de Nice
Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 14 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.
Texte original (anglais)
Study of the Metabolism in the Lymphatic Niche of CLL
Study of the Metabolic Reprogramming of CLL Cells in Ex-vivo Models of the Lymphatic Niche
Chronic lymphoid leukemia (CLL) is the most common adult leukemia that is characterized by a malignant monoclonal accumulation of tumoral and quiescent B cells in the peripheral blood. In advanced stages of the disease (Binet stage C), this population invades the bone marrow (BM) and proliferate into the lymphoid organs that results in widespread adenopathy. Richter's transformation is a most aggressive serious complication of CLL (transformation of the disease into an aggressive lymphoma) detected based on TEP/CT (Positron Emission Tomography/ computerized tomography) that shows highly derived glucose consumption by cancer cells. Clinical data from CLL patients with disease acutisation showed hypermetabolic lymphadenopathy with high standardized uptake value (SUV) whereas there is low grade tracer uptake into BM. We supposed that the tumor microenvironment of the lymphatic niche promotes the proliferation and glycolytic activity of CLL cells which become particularly resistant to treatment. The development of an ex-vivo tumor model that reproduces the microenvironment of the lymph node niche appears essential to identify and validate new therapeutic targets because despite the therapeutic arsenal available some patients still relapse or are refractory to treatment. Our objectives are to i / Characterize this niche of resistance by the development of an ex-vivo tumor model and ii / Evaluate in-vitro the effectiveness of the association of current treatments (RFC, Ibrutinib or Venetoclax) with anti-metabolic therapies (inhibitors of glycolysis) Our lab is developing an ex-vivo models of the lymphatic niche in CLL based on co-cultures of leukemic cells from patients stimulated with CpG ODN and IL2 with primary human lymphatic fibroblasts (HLF) (EC 12PP15). This co-culture has never been described in the literature and allows us to study the lymphatic niche of CLL patients. Lymph node (LN) exploration in CLL requires invasive access and does not bring any additional information in initial diagnosis. Then, we validated our co-culture model using complementary approaches: increased viability, proliferation, and resistance to Ibrutinib, associated with increased production of anti-apoptotic proteins such as MCL1 and BCL2 after 48 hours of co-culture. Secondly, we studied the metabolism in this resistance niche. We find an increased production of lactate and an acute consumption of glucose, associated with a strong metabolic activation detected by SEAHORSE and by the production of glycolysis enzymes such as hexokinase 2. Our study constitutes an original project because it characterized the energy metabolism of the CLL lymphatic niche by developing an original ex-vivo model and enhanced our understanding of the contribution of the specific microenvironment in the dissociation of metabolic activity using SUV max in BM and lymphatic niche. Anti-metabolic therapies are efficient on co-culture CLL cells and could be an alternative for refractory or relapsed patients under current treatment.
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est la leucémie de l'adulte la plus fréquente, caractérisée par une accumulation monoclonale maligne de lymphocytes B tumoraux et quiescents dans le sang périphérique. Aux stades avancés de la maladie (stade C de Binet), cette population envahit la moelle osseuse (MO) et proliféré dans les organes lymphoïdes, entraînant des adénopathies diffuses. La transformation de Richter est une complication grave et particulièrement agressive de la LLC (transformation de la maladie en un lymphome agressif), détectée grâce à la TEP/TDM (tomographie par émission de positons/tomodensitométrie), qui montre une consommation de glucose fortement accrue par les cellules cancéreuses. Les données cliniques de patients atteints de LLC présentant une acutisation de la maladie ont montré des adénopathies hypermétaboliques avec une valeur de fixation standardisée (SUV) élevée, alors que la fixation du traceur dans la MO est faible. Nous avons supposé que le microenvironnement tumoral de la niche lymphatique favorise la prolifération et l'activité glycolytique des cellules de LLC, qui deviennent particulièrement résistantes au traitement. Le développement d'un modèle tumoral ex-vivo reproduisant le microenvironnement de la niche ganglionnaire apparaît essentiel pour identifier et valider de nouvelles cibles thérapeutiques, car malgré l'arsenal thérapeutique disponible, certains patients rechutent encore ou sont réfractaires au traitement. Nos objectifs sont i / de caractériser cette niche de résistance par le développement d'un modèle tumoral ex-vivo et ii / d'évaluer in vitro l'efficacité de l'association des traitements actuels (RFC, ibrutinib ou vénétoclax) avec des thérapies anti-métaboliques (inhibiteurs de la glycolyse). Notre laboratoire développe un modèle ex-vivo de la niche lymphatique dans la LLC, fondé sur des cocultures de cellules leucémiques de patients stimulées par CpG ODN et IL-2 avec des fibroblastes lymphatiques humains primaires (HLF) (EC 12PP15). Cette coculture n'a jamais été décrite dans la littérature et nous permet d'étudier la niche lymphatique des patients atteints de LLC. L'exploration des ganglions lymphatiques (GL) dans la LLC nécessite un accès invasif et n'apporte aucune information supplémentaire lors du diagnostic initial. Nous avons ensuite validé notre modèle de coculture à l'aide d'approches complémentaires : viabilité, prolifération et résistance accrues à l'ibrutinib, associées à une production accrue de protéines anti-apoptotiques telles que MCL1 et BCL2 après 48 heures de coculture. Dans un second temps, nous avons étudié le métabolisme dans cette niche de résistance. Nous avons observé une production accrue de lactate et une consommation aiguë de glucose, associées à une forte activation métabolique détectée par SEAHORSE et par la production d'enzymes de la glycolyse telles que l'hexokinase 2. Notre étude constitue un projet original car elle caractérise le métabolisme énergétique de la niche lymphatique de la LLC en développant un modèle ex-vivo original, et améliore notre compréhension de la contribution du microenvironnement spécifique à la dissociation de l'activité métabolique mesurée par la SUV max dans la MO et la niche lymphatique. Les thérapies anti-métaboliques sont efficaces sur les cellules de LLC en coculture et pourraient constituer une alternative pour les patients réfractaires ou en rechute sous traitement actuel.
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