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Étude de la réponse microgliale hypothalamique en fonction de la teneur en lipides d'un repas chez l'humain. Étude de cohorte prospective monocentrique chez des sujets masculins sains

Étude de la réponse microgliale hypothalamique en fonction de la teneur en lipides d'un repas chez l'humain. Étude de cohorte prospective monocentrique chez des sujets masculins sains.

Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire Dijon

Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 13 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.

Texte original (anglais)

Study of the Hypothalamic Microglial Response as a Function of a Meal's Lipid Content in Humans. A Single-center Prospective Cohort Study in Healthy Male Subjects

Obesity and its complications represent a growing public health problem in our society. A better understanding of the biological mechanisms involved in regulating food intake-and, more broadly, energy metabolism-should lead to improved management of this condition. Recent studies have shown that eating a single meal can rapidly trigger the activation of the immune system. This leads to a postprandial, systemic, and transient inflammatory response (Emerson SR, Adv Nutr 2017). It is found in both healthy and obese individuals. It has also been observed in rodents, enabling preclinical studies to better understand the phenomenon. This postprandial inflammation is characterized by the activation of macrophages in the gastrointestinal tract and by elevated levels of circulating pro-inflammatory markers. At the cellular level, nutrients activate an intracellular molecular sensor called the inflammasome, which is a multiprotein complex formed by the oligomerization of proteins including NLRP3 (Nod-like receptors pyrin domain-containing 3) and ASC (Apoptosis-associated Speck-like protein containing a CARD domain). This sensor activates caspase 1, an enzyme that converts pro-interleukin 1β (pro-IL-1β) into its mature and active form, IL-1β. This molecular mechanism converts the nutritional signal into an immune response. Under physiological conditions, this acute response appears to have beneficial effects on the body. Indeed, it plays a positive role in blood glucose control by stimulating insulin secretion and glucose utilization (Dror, Nat Immunol 2017). However, in the context of chronic overeating and excessive consumption of saturated fats and simple sugars, this systemic inflammation becomes harmful, promoting adipocyte hypertrophy, insulin resistance, hepatic steatosis, and vascular damage (Hotamisligil, Nature 2017). In mice, our team recently demonstrated the existence of a postprandial inflammatory response in the central nervous system (Cansell, Glia 2021). This response occurs specifically in the hypothalamus, a brain structure involved in regulating food intake and controlling energy metabolism. It is characterized by microglial reactivity visible as early as 3 hours after the start of the postprandial phase. This postprandial microglial activation occurs after the ingestion of a high-fat meal, whereas it is rarely or never observed after the ingestion of a standard balanced meal. It is characterized by a morphological change in hypothalamic microglia, including an increase in the length of microglial processes and their branching. This gliosis is associated with increased expression of IL-1β in microglial cells. Thus, the postprandial gliosis observed 3 hours after a high-fat meal is inflammatory. Using a targeted genetic approach that allows for the ablation of the inflammasome in microglial cells, the team demonstrates that postprandial gliosis exerts a satiating effect, limiting subsequent food intake following a high-calorie, high-fat meal. Thus, microglial inflammation appears to be an additional component in the body's arsenal of adaptive homeostatic responses aimed at limiting energy intake. Our clinical project will involve translating our basic findings in mice to humans. This will involve investigating postprandial hypothalamic gliosis in the human brain following a standard meal or a high-fat meal. The initial studies will be conducted exclusively in healthy male subjects to avoid the influence of the hormonal cycle on the hypothalamic response. The impact of physiological aging on the hypothalamic microglial inflammatory response will also be taken into account.

L'obésité et ses complications représentent un problème de santé publique croissant dans notre société. Une meilleure compréhension des mécanismes biologiques impliqués dans la régulation de la prise alimentaire — et, plus largement, du métabolisme énergétique — devrait permettre d'améliorer la prise en charge de cette pathologie. Des études récentes ont montré qu'un seul repas peut déclencher rapidement l'activation du système immunitaire. Cela entraîne une réponse inflammatoire postprandiale, systémique et transitoire (Emerson SR, Adv Nutr 2017). Elle est observée à la fois chez des individus sains et chez des individus obèses. Elle a également été observée chez les rongeurs, ce qui permet des études précliniques pour mieux comprendre ce phénomène. Cette inflammation postprandiale se caractérise par l'activation des macrophages dans le tractus gastro-intestinal et par des taux élevés de marqueurs pro-inflammatoires circulants. Au niveau cellulaire, les nutriments activent un capteur moléculaire intracellulaire appelé inflammasome, un complexe multiprotéique formé par l'oligomérisation de protéines dont NLRP3 et ASC. Ce capteur active la caspase 1, une enzyme qui convertit la pro-interleukine 1β (pro-IL-1β) en sa forme mature et active, l'IL-1β. Ce mécanisme moléculaire convertit le signal nutritionnel en réponse immunitaire. Dans des conditions physiologiques, cette réponse aiguë semble avoir des effets bénéfiques sur l'organisme. En effet, elle joue un rôle positif dans le contrôle de la glycémie en stimulant la sécrétion d'insuline et l'utilisation du glucose (Dror, Nat Immunol 2017). Cependant, dans un contexte de surconsommation alimentaire chronique et de consommation excessive de graisses saturées et de sucres simples, cette inflammation systémique devient délétère, favorisant l'hypertrophie des adipocytes, l'insulinorésistance, la stéatose hépatique et les lésions vasculaires (Hotamisligil, Nature 2017). Chez la souris, notre équipe a récemment démontré l'existence d'une réponse inflammatoire postprandiale au niveau du système nerveux central (Cansell, Glia 2021). Cette réponse se produit spécifiquement dans l'hypothalamus, une structure cérébrale impliquée dans la régulation de la prise alimentaire et le contrôle du métabolisme énergétique. Elle se caractérise par une réactivité microgliale visible dès 3 heures après le début de la phase postprandiale. Cette activation microgliale postprandiale survient après l'ingestion d'un repas riche en graisses, alors qu'elle est rarement ou jamais observée après l'ingestion d'un repas standard équilibré. Elle se caractérise par une modification morphologique de la microglie hypothalamique, incluant un allongement des prolongements microgliaux et une augmentation de leur ramification. Cette gliose est associée à une expression accrue de l'IL-1β dans les cellules microgliales. Ainsi, la gliose postprandiale observée 3 heures après un repas riche en graisses est de nature inflammatoire. En utilisant une approche génétique ciblée permettant l'ablation de l'inflammasome dans les cellules microgliales, l'équipe démontre que la gliose postprandiale exerce un effet satiétogène, limitant la prise alimentaire ultérieure après un repas riche en calories et en graisses. Ainsi, l'inflammation microgliale apparaît comme une composante supplémentaire de l'arsenal de réponses homéostatiques adaptatives de l'organisme visant à limiter les apports énergétiques. Notre projet clinique consistera à transposer chez l'humain nos résultats fondamentaux obtenus chez la souris. Cela consistera à étudier la gliose hypothalamique postprandiale dans le cerveau humain après un repas standard ou un repas riche en graisses. Les premières études seront menées exclusivement chez des sujets masculins sains afin d'éviter l'influence du cycle hormonal sur la réponse hypothalamique. L'impact du vieillissement physiologique sur la réponse inflammatoire microgliale hypothalamique sera également pris en compte.

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