Étude de la réponse microgliale hypothalamique en fonction de la teneur en lipides d'un repas chez l'humain. Étude de cohorte prospective monocentrique chez des sujets masculins sains

L'obésité et ses complications représentent un problème de santé publique croissant dans notre société. Une meilleure compréhension des mécanismes biologiques impliqués dans la régulation de la prise alimentaire — et, plus largement, du métabolisme énergétique — devrait permettre d'améliorer la prise en charge de cette pathologie. Des études récentes ont montré qu'un seul repas peut déclencher rapidement l'activation du système immunitaire. Cela entraîne une réponse inflammatoire postprandiale, systémique et transitoire (Emerson SR, Adv Nutr 2017). Elle est observée à la fois chez des individus sains et chez des individus obèses. Elle a également été observée chez les rongeurs, ce qui permet des études précliniques pour mieux comprendre ce phénomène.

Cette inflammation postprandiale se caractérise par l'activation des macrophages dans le tractus gastro-intestinal et par des taux élevés de marqueurs pro-inflammatoires circulants. Au niveau cellulaire, les nutriments activent un capteur moléculaire intracellulaire appelé inflammasome, un complexe multiprotéique formé par l'oligomérisation de protéines dont NLRP3 et ASC. Ce capteur active la caspase 1, une enzyme qui convertit la pro-interleukine 1β (pro-IL-1β) en sa forme mature et active, l'IL-1β. Ce mécanisme moléculaire convertit le signal nutritionnel en réponse immunitaire. Dans des conditions physiologiques, cette réponse aiguë semble avoir des effets bénéfiques sur l'organisme.

En effet, elle joue un rôle positif dans le contrôle de la glycémie en stimulant la sécrétion d'insuline et l'utilisation du glucose (Dror, Nat Immunol 2017). Cependant, dans un contexte de surconsommation alimentaire chronique et de consommation excessive de graisses saturées et de sucres simples, cette inflammation systémique devient délétère, favorisant l'hypertrophie des adipocytes, l'insulinorésistance, la stéatose hépatique et les lésions vasculaires (Hotamisligil, Nature 2017). Chez la souris, notre équipe a récemment démontré l'existence d'une réponse inflammatoire postprandiale au niveau du système nerveux central (Cansell, Glia 2021).

Cette réponse se produit spécifiquement dans l'hypothalamus, une structure cérébrale impliquée dans la régulation de la prise alimentaire et le contrôle du métabolisme énergétique. Elle se caractérise par une réactivité microgliale visible dès 3 heures après le début de la phase postprandiale. Cette activation microgliale postprandiale survient après l'ingestion d'un repas riche en graisses, alors qu'elle est rarement ou jamais observée après l'ingestion d'un repas standard équilibré. Elle se caractérise par une modification morphologique de la microglie hypothalamique, incluant un allongement des prolongements microgliaux et une augmentation de leur ramification. Cette gliose est associée à une expression accrue de l'IL-1β dans les cellules microgliales.

Ainsi, la gliose postprandiale observée 3 heures après un repas riche en graisses est de nature inflammatoire. En utilisant une approche génétique ciblée permettant l'ablation de l'inflammasome dans les cellules microgliales, l'équipe démontre que la gliose postprandiale exerce un effet satiétogène, limitant la prise alimentaire ultérieure après un repas riche en calories et en graisses. Ainsi, l'inflammation microgliale apparaît comme une composante supplémentaire de l'arsenal de réponses homéostatiques adaptatives de l'organisme visant à limiter les apports énergétiques. Notre projet clinique consistera à transposer chez l'humain nos résultats fondamentaux obtenus chez la souris. Cela consistera à étudier la gliose hypothalamique postprandiale dans le cerveau humain après un repas standard ou un repas riche en graisses. Les premières études seront menées exclusivement chez des sujets masculins sains afin d'éviter l'influence du cycle hormonal sur la réponse hypothalamique. L'impact du vieillissement physiologique sur la réponse inflammatoire microgliale hypothalamique sera également pris en compte.