Étude de la réparation tissulaire dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin à l'aide de la technologie des organoïdes
Étude de la réparation tissulaire dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin à l'aide de la technologie des organoïdes
Promoteur : Assistance Publique Hopitaux De Marseille
Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 18 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.
Texte original (anglais)
Study of Tissue Repair in Inflammatory Bowel Disease Exploiting Organoid Technology
Study of Tissue Repair in Inflammatory Bowel Disease Exploiting Organoid Technology
Inflammatory Bowel Diseases (IBD) are chronic inflammations of the gastrointestinal tract. Regardless of the etiology, a common trait of IBD pathogenesis is the inflammatory damage inflicted on the intestinal mucosa and the loss of intestinal epithelial barrier integrity. Therefore, understanding the mechanisms that govern IEC's capacity to maintain barrier function and to orchestrate mucosal healing is considered a major goal in translational research. The investigators are interested in understanding how the inflammatory environment present in the intestinal mucosa, of IBD patients influences epithelial cells capacity to govern repair. The complexities of the cytokine and metabolic milieu present in IBD patients render the study of the contribution of each cytokine, metabolite, and intracellular pathway extremely complicated. Therefore, most of the processes that govern tissue regeneration are studied with the use of mouse models that recapitulate one or multiple features of IBD and allow for genetical modifications of the gene and pathway of interest. While mouse models are uniquely suited to study the complex crosstalk between the immune system, the microbiota, and the intestinal epithelia, they introduce the important problem of species-specific differences, which can hamper the translational value of mouse studies. To overcome these shortcomings, the investigators propose to explore the influence of cytokines and metabolites in digestive organoids derived from patients and controls. Importantly, it was demonstrated that gene expression and innate immune responses are altered in primary organoids derived from patients with IBD, including altered ability to proliferate, respond to cytokines, metabolic capacity, and efficiently form organoids suggesting that major differences between patient's and control's epithelial cell biology can be faithfully replicated in this system. Given these premises, the investigators propose the following objectives: Primary objective: The main objective of this study is to establish that patient's epithelial cells from inflamed mucosae have decreased ability to repair the intestinal mucosa, as compared to epithelial cells from non-inflamed regions in the same patient, or to control subject with no inflammatory digestive diseases. The investigators will explore this question both deriving organoids from clinical samples and exposing them to pro inflammatory cytokines and metabolites in vitro, as well as by analyzing repair responses from the aforementioned clinical samples ex vivo. Secondary objective The secondary goals of this study are: \- To compare organoids derived from: epithelia in inflamed mucosa of IBD patients, epithelia in non-inflamed mucosa of IBD patients, and epithelia from the mucosa of non-IBD controls in their capacity to mount a repair response in response to inflammatory cytokines or luminal metabolites. Namely the investigators will evaluate the following parameters: * Their capacity to proliferate. * Their ability to survive treatment with pro-inflammatory cytokines * The activation of intracellular pathways associated with cell death. * Their overall metabolic activity. * The balance between stem and differentiated epithelial cell types. * The transcriptional activation of protective pathways such as those associated with proliferation, migration, differentiation and cell survival. * To evaluate hallmarks of tissue repair in biopsies derived from epithelia in inflamed mucosa of IBD patients, epithelia in non-inflamed mucosa of IBD patients, and epithelia from the mucosa of non-IBD controls, and to correlate them to the levels of inflammatory cytokines, luminal metabolites and overall disease severity. Namely the investigators will evaluate the following parameters: * The abundance of proliferating cells. * The activation of intracellular pathways associated with cell death and survival. * Their overall metabolic activity. * The balance between stem and differentiated ep
Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) sont des inflammations chroniques du tractus gastro-intestinal. Quelle que soit l'étiologie, un trait commun à la pathogenèse des MICI est l'atteinte inflammatoire de la muqueuse intestinale et la perte d'intégrité de la barrière épithéliale intestinale. Par conséquent, comprendre les mécanismes qui régissent la capacité des cellules épithéliales intestinales (CEI) à maintenir la fonction de barrière et à orchestrer la cicatrisation de la muqueuse est considéré comme un objectif majeur de la recherche translationnelle. Les investigateurs souhaitent comprendre comment l'environnement inflammatoire présent dans la muqueuse intestinale des patients atteints de MICI influence la capacité des cellules épithéliales à assurer la réparation. La complexité du milieu cytokinique et métabolique présent chez les patients atteints de MICI rend l'étude de la contribution de chaque cytokine, métabolite et voie intracellulaire extrêmement compliquée. C'est pourquoi la plupart des processus régissant la régénération tissulaire sont étudiés à l'aide de modèles murins reproduisant une ou plusieurs caractéristiques des MICI et permettant des modifications génétiques du gène et de la voie d'intérêt. Bien que les modèles murins soient particulièrement adaptés à l'étude des interactions complexes entre le système immunitaire, le microbiote et l'épithélium intestinal, ils posent le problème important des différences spécifiques à l'espèce, qui peuvent limiter la valeur translationnelle des études murines. Pour pallier ces limites, les investigateurs proposent d'explorer l'influence des cytokines et des métabolites dans des organoïdes digestifs issus de patients et de témoins. Il a notamment été démontré que l'expression génique et les réponses immunitaires innées sont altérées dans les organoïdes primaires issus de patients atteints de MICI, y compris une capacité altérée de prolifération, de réponse aux cytokines, de capacité métabolique et de formation efficace d'organoïdes, suggérant que les différences majeures entre la biologie des cellules épithéliales des patients et celle des témoins peuvent être fidèlement reproduites dans ce système. Compte tenu de ces prémisses, les investigateurs proposent les objectifs suivants : Objectif principal : l'objectif principal de cette étude est d'établir que les cellules épithéliales de patients issues de muqueuses inflammées présentent une capacité réduite à réparer la muqueuse intestinale, par rapport aux cellules épithéliales issues de zones non inflammées chez le même patient, ou par rapport à des sujets témoins ne présentant pas de maladie digestive inflammatoire. Les investigateurs exploreront cette question à la fois en dérivant des organoïdes à partir d'échantillons cliniques et en les exposant in vitro à des cytokines et métabolites pro-inflammatoires, ainsi qu'en analysant ex vivo les réponses de réparation à partir des échantillons cliniques susmentionnés. Objectif secondaire Les objectifs secondaires de cette étude sont : - Comparer des organoïdes dérivés : de l'épithélium de muqueuse inflammée de patients atteints de MICI, de l'épithélium de muqueuse non inflammée de patients atteints de MICI, et de l'épithélium de muqueuse de témoins non atteints de MICI, quant à leur capacité à monter une réponse de réparation en réponse à des cytokines inflammatoires ou à des métabolites luminaux. Les investigateurs évalueront notamment les paramètres suivants : * Leur capacité à proliférer. * Leur capacité à survivre à un traitement par des cytokines pro-inflammatoires. * L'activation des voies intracellulaires associées à la mort cellulaire. * Leur activité métabolique globale. * L'équilibre entre les types de cellules épithéliales souches et différenciées. * L'activation transcriptionnelle de voies protectrices telles que celles associées à la prolifération, la migration, la différenciation et la survie cellulaire.
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