Essai clinique pour les patients atteints d'une tumeur rénale de l'enfant de stade IV, comparant en première intention la vincristine, l'actinomycine D et la doxorubicine (bras standard) à la vincristine, le carboplatine et l'étoposide (bras expérimental)
Essai clinique de phase 3, randomisé, ouvert, de non-infériorité, pour les patients atteints d'une tumeur rénale de l'enfant de stade IV, comparant en première intention la vincristine, l'actinomycine D et la doxorubicine (bras standard) à la vincristine, le carboplatine et l'étoposide (bras expérimental)
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Texte original (anglais)
Clinical Trial for Patients With a Stage IV Childhood Renal Tumor, Comparing Upfront Vincristine, Actinomycin-D and Doxorubicin (Standard Arm) With Upfront Vincristine, Carboplatin and Etoposide (Experimental Arm)
Randomized Open-label Non-inferiority Phase 3 Clinical Trial for Patients With a Stage IV Childhood Renal Tumor, Comparing Upfront Vincristine, Actinomycin-D and Doxorubicin (Standard Arm) With Upfront Vincristine, Carboplatin and Etoposide (Experimental Arm)
Nephroblastoma (Wilms tumor, WT) is the most common renal tumor of childhood representing ± 6% of all childhood malignancies. The diagnosis is established on clinical and radiological grounds. Metastases are visible on conventional imaging in at least 12% of nephroblastoma patients; however, an additional \~15% of patients have nodules on CT-scan only. The treatment consists of neoadjuvant (preoperative) chemotherapy, nephrectomy and risk-based adjuvant chemotherapy ± radiation therapy (RT) to the flank and/or metastases. For truly localized tumors, overall survival is \> 85% (high risk histology excluded). Several high risk biological characteristics have been identified: diffuse anaplasia, gain of 1q chromosome, loss of heterozygosity 1p + 16q, blastemal residual volume. For metastatic nephroblastoma, the standard neo-adjuvant chemotherapy includes 3 drugs: vincristine, actinomycin-D and doxorubicin (VAD). Long-term survival is 82% (1). However, two issues arise. First, the use of doxorubicin ± concomitant RT might be associated with cardiac and pulmonary sequelae (4-17% of congestive heart failure) (2), and actinomycin-D is associated with hepatic toxicity (3). Second, patients with "CT-only" nodules are treated according to "localized disease". However, their outcome is poorer than that of truly "localized disease" (4-6). The efficacy of carboplatin and etoposide is known for a long time; these drugs are used as second line treatment or for high-risk histology nephroblastoma. Therefore, an alternate chemotherapy has been designed that combines drugs shown as highly efficacious in nephroblastoma, i.e., Vincristine, Carboplatin and Etoposide (VCE). VCE has been used for the treatment of other pediatric malignancies. For metastatic nephroblastoma, the switch from VAD to VCE and the associated reduction of actinomycin-D and doxorubicin is expected to reduce the chemotherapy-related long-term toxicity. In addition, VCE could potentially decrease the rate of patients requiring pulmonary RT. Finally VCE may have a beneficial effect on tumor high risk biological characteristics. French patients with nephroblastoma have been treated for \> 40 years according to SIOP protocols collaborating in the SIOP Renal Tumour Study Group (SIOP-RTSG). This group has designed an international randomized phase III clinical trial for the evaluation of VCE versus VAD in patients with metastatic renal tumors (\>\>90% having nephroblastoma), in order to decrease the long-term toxicity while at least preserving, if not improving, the treatment efficacy. In addition, the issue of "CT-only" nodules and their adequate treatment needs to be solved. In previous protocols, the treatment strategy was based on the diagnosis of pulmonary metastases (\~90% of all metastases) by conventional pulmonary X-ray. Central Radiological Review (CRR) is planned for the initial staging using CT ± MRI, as it is expected to more accurately detect patients with metastatic disease, including patients with "CT-only" nodules. In addition, CRR will be set up for real-time response assessment during treatment, in order to reliably determine who require pulmonary RT and which postoperative chemotherapy. Therefore, the main trial objectives are: * Explore the non-inferiority (efficacy) of neoadjuvant VCE chemotherapy (experimental arm) as compared to the standard arm with VAD. * Provide central radiological review (CRR) at diagnosis and after neoadjuvant chemotherapy in order to determine more precisely the appropriate treatment for each patient. The primary objective of the RCT is to investigate the metastatic complete response rate (MetCR, including very good partial response (VGPR)) of neoadjuvant 6 weeks of VAD as compared to neoadjuvant VCE in stage IV renal tumours using CRR. Several international studies have shown that MetCR is a good surrogate endpoint for survival. The postoperative treatment, secondary objectives as well as the intended methodology are detailed in the re
Le néphroblastome (tumeur de Wilms, TW) est la tumeur rénale la plus fréquente de l'enfant, représentant ± 6 % de l'ensemble des cancers de l'enfant. Le diagnostic est établi sur des bases cliniques et radiologiques. Des métastases sont visibles à l'imagerie conventionnelle chez au moins 12 % des patients atteints de néphroblastome ; cependant, environ 15 % de patients supplémentaires présentent des nodules visibles uniquement au scanner. Le traitement consiste en une chimiothérapie néoadjuvante (préopératoire), une néphrectomie et une chimiothérapie adjuvante adaptée au risque ± une radiothérapie (RT) du flanc et/ou des métastases. Pour les tumeurs véritablement localisées, la survie globale est \> 85 % (histologie à haut risque exclue). Plusieurs caractéristiques biologiques à haut risque ont été identifiées : anaplasie diffuse, gain du chromosome 1q, perte d'hétérozygotie 1p + 16q, volume résiduel blastémateux. Pour le néphroblastome métastatique, la chimiothérapie néoadjuvante standard comprend 3 médicaments : la vincristine, l'actinomycine D et la doxorubicine (VAD). La survie à long terme est de 82 % (1). Cependant, deux problèmes se posent. Premièrement, l'utilisation de la doxorubicine ± une RT concomitante pourrait être associée à des séquelles cardiaques et pulmonaires (4 à 17 % d'insuffisance cardiaque congestive) (2), et l'actinomycine D est associée à une toxicité hépatique (3). Deuxièmement, les patients présentant des nodules « visibles uniquement au scanner » sont traités selon la stratégie de la « maladie localisée ». Cependant, leur pronostic est moins bon que celui d'une véritable « maladie localisée » (4-6). L'efficacité du carboplatine et de l'étoposide est connue depuis longtemps ; ces médicaments sont utilisés en traitement de deuxième ligne ou pour les néphroblastomes d'histologie à haut risque. Une chimiothérapie alternative a donc été conçue, associant des médicaments ayant démontré une efficacité élevée dans le néphroblastome, à savoir la vincristine, le carboplatine et l'étoposide (VCE). Le VCE a été utilisé pour le traitement d'autres cancers pédiatriques. Pour le néphroblastome métastatique, le passage du VAD au VCE et la réduction associée de l'actinomycine D et de la doxorubicine devraient permettre de réduire la toxicité à long terme liée à la chimiothérapie. De plus, le VCE pourrait potentiellement diminuer la proportion de patients nécessitant une RT pulmonaire. Enfin, le VCE pourrait avoir un effet bénéfique sur les caractéristiques biologiques tumorales à haut risque. Les patients français atteints de néphroblastome sont traités depuis \> 40 ans selon les protocoles SIOP, dans le cadre d'une collaboration au sein du SIOP Renal Tumour Study Group (SIOP-RTSG). Ce groupe a conçu un essai clinique international randomisé de phase III pour évaluer le VCE par rapport au VAD chez des patients atteints de tumeurs rénales métastatiques (\>\>90 % ayant un néphroblastome), afin de diminuer la toxicité à long terme tout en préservant, voire en améliorant, l'efficacité du traitement. Par ailleurs, la question des nodules « visibles uniquement au scanner » et de leur traitement adéquat doit être résolue. Dans les protocoles précédents, la stratégie thérapeutique reposait sur le diagnostic des métastases pulmonaires (environ 90 % de l'ensemble des métastases) par radiographie pulmonaire conventionnelle. Une relecture radiologique centralisée (CRR) est prévue pour le bilan d'extension initial au moyen du scanner ± de l'IRM, car elle devrait permettre de détecter plus précisément les patients atteints de maladie métastatique, y compris ceux présentant des nodules « visibles uniquement au scanner ». En outre, la CRR sera mise en place pour l'évaluation de la réponse en temps réel pendant le traitement, afin de déterminer de manière fiable qui nécessite une RT pulmonaire et quelle chimiothérapie postopératoire.
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