Efficacité et sécurité du valémétostat chez des patients atteints de tumeurs solides sélectionnées

Rationnel, objectif et conception : certains gènes suppresseurs de tumeurs sont inactivés lorsque l'enzyme EZH2 est trop active ou que le complexe SWI/SNF est moins actif. Les enzymes EZH1/2 et le complexe SWI/SNF jouent des rôles opposés dans l'expression génique : l'hypothèse est que le valémétostat, un inhibiteur des enzymes EZH1/2, arrêtera/ralentira la croissance des cellules cancéreuses en réactivant ces gènes. De nombreux essais cliniques sont actuellement en cours dans le monde afin d'optimiser le développement du tosylate de valémétostat et d'offrir potentiellement une nouvelle option thérapeutique ciblée aux patients atteints de diverses pathologies cancéreuses. L'objectif de cette recherche est d'évaluer l'efficacité du valémétostat sur des tumeurs solides présentant une altération de certains gènes : SMARC (B1/A4/A2/C1/C2), ARID (1A/1B), PBRM1, BAP1 et d'autres sous-unités du complexe SWI/SNF. La recherche se déroulera en deux phases : 1) présélection des patients présentant les altérations recherchées ; 2) traitement par valémétostat, 200 mg/jour, pendant une durée maximale de 2 ans, avec des examens tous les 28 jours. Il s'agit d'une étude multicentrique, internationale, de phase II, ouverte, modulaire, explorant l'efficacité et la sécurité du valémétostat. Le module 1 sera l'étude en monothérapie de type « panier » (basket) SWI/SNF décrite ci-dessous. Cette conception permettra à l'étude d'évoluer en fonction des signaux observés vers d'autres modules de monothérapie et/ou d'association. Le critère de jugement principal de l'étude est le taux de réponse globale à 24 semaines, défini comme la proportion de patients présentant une meilleure réponse globale confirmée.

Population de l'étude : patients adultes atteints d'une tumeur solide métastatique ou récidivante, progressive, confirmée histologiquement/cytologiquement, présentant une déficience sélectionnée du remodelage de la chromatine touchant au moins l'un des gènes suivants : SMARCB1, SMARCA4, SMARCA2, SMARCC1, SMARCC2, ARID1A, ARID1B, PBRM1, BAP1 et d'autres sous-unités du complexe SWI/SNF ; ou des cancers du carcinome à cellules claires de l'endomètre ou de l'ovaire, sélectionnés sur le plan moléculaire (de type sauvage) et phénotypique. Les patients doivent utiliser une méthode de contraception efficace et avoir signé le formulaire de consentement. Ils ne doivent pas participer à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 3 dernières semaines, ni pendant le traitement de l'étude, et ne doivent pas présenter de contre-indication au traitement de l'étude (…)

Intervention : après confirmation par immunohistochimie (IHC) de la perte d'expression, dans les cellules tumorales, de SMARCB1, SMARCA4, SMARCA2, SMARCC1, SMARCC2, ARID1A, ARID1B, PBRM1, BAP1 et d'autres sous-unités du complexe SWI/SNF, et validation des critères d'inclusion/exclusion, les patients seront inclus dans différentes cohortes (se référer au schéma de l'étude). Tous les patients recevront du valémétostat (200 mg par jour), réparti en périodes de 28 jours appelées cycles de traitement, pendant une durée maximale de deux ans. Les principales interventions prévues sont des prélèvements sanguins (pour évaluer les paramètres biologiques et à des fins de recherche translationnelle), un électrocardiogramme, une échocardiographie et un scanner. Pour les patients ayant consenti, des biopsies séquentielles seront réalisées comme suit : à l'inclusion, en cours de traitement et lors de la progression.

Considération éthique : cette recherche permettra d'évaluer collectivement l'intérêt de l'inhibiteur d'EZH1/2 dans les tumeurs solides présentant un déficit du complexe SWI/SNF. Individuellement, en participant à cette recherche, les patients pourraient bénéficier de ces traitements sur la base de résultats cellulaires et dans le traitement des lymphomes T périphériques en rechute/réfractaires, avec une amélioration des symptômes et de la qualité de vie.