Efficacité et innocuité de GNT0003 après prétraitement par imlifidase dans le syndrome de Crigler-Najjar sévère
Essai de phase 2, en ouvert, visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité d'une administration intraveineuse unique de GNT0003 (un vecteur viral adéno-associé (AAV) exprimant le transgène UGT1A1) après prétraitement par imlifidase chez des participants adultes atteints d'un syndrome de Crigler-Najjar (CNS) sévère nécessitant une photothérapie quotidienne et présentant des anticorps anti-AAV8 préexistants
Promoteur : Genethon
Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 18 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.
Texte original (anglais)
Efficacy and Safety of GNT0003 Following Imlifidase Pre-treatment in Severe Crigler-Najjar Syndrome
An Open-label, Phase 2 Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of a Single Intravenous Administration of GNT0003 (an Adeno-associated Viral (AAV) Vector Expressing the UGT1A1 Transgene) Following Imlifidase Pre-treatment in Adult Participants With Severe Crigler-Najjar Syndrome (CNS) Requiring Daily Phototherapy and Presenting Pre-existing Anti-AAV8 Antibodies
Clinical trial rationale: CNS is an ultra-rare (\<1/1 million newborns), autosomal recessive disorder of bilirubin conjugation caused by mutation in the gene coding for uridine 5'-diphosphate glucuronosyltransferase (UGT1A1), that causes the accumulation of neurotoxic unconjugated bilirubin (UCB). Reduction of UCB is managed with phenobarbital in mild CNS, and daily phototherapy in severe CNS. There is no authorized curative medical treatment for CNS. Liver transplantation is currently the only curative treatment for severe CNS. GNT0003 is a genetically modified recombinant (r) viral vector composed of the AAV8 viral capsid carrying the UGT1A1 transgene which aims to correct the dysfunction of the mutated gene by achieving durable expression of a functional copy of the affected gene. Imlifidase (IgG-degrading enzyme) has demonstrated its efficacy in highly sensitized adult kidney transplant patients. To give participants with pre-existing anti-AAV8 antibodies access to gene therapy treatments, this trial aims to demonstrate the safety and efficacy of GNT0003 following imlifidase pre-treatment in adult participants with severe CNS requiring daily phototherapy and presenting with pre-existing anti-AAV8 antibodies. Primary objective: to assess efficacy of a single intravenous administration of GNT0003 following imlifidase pre-treatment in participants with severe CNS requiring phototherapy and pre-existing AAV8 antibodies Secondary objective: to collect data on safety and tolerability of GNT0003 and imlifidase, efficacy of imlifidase, pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of GNT0003, and Quality of Life. The trial will include 3 parts: * A baseline period for at least 3 months * A treatment period * A follow-up period: * Initial post-treatment follow-up over 48 weeks * Long-term follow-up for 4 additional years This trial will be conducted in accordance with the International Conference on Harmonization Guideline for Good Clinical Practice and the Declaration of Helsinki. Participants must be consented using the approved Informed Consent Form before any procedures specified in the protocol are performed.
Justification de l'essai clinique : le CNS est une maladie ultra-rare (< 1/1 million de naissances), autosomique récessive, de la conjugaison de la bilirubine, causée par une mutation du gène codant pour l'uridine 5'-diphosphate glucuronosyltransférase (UGT1A1), qui entraîne une accumulation de bilirubine non conjuguée (UCB) neurotoxique. La réduction de l'UCB est assurée par le phénobarbital dans les formes légères de CNS, et par une photothérapie quotidienne dans les formes sévères. Il n'existe aucun traitement médical curatif autorisé pour le CNS. La transplantation hépatique est actuellement le seul traitement curatif pour le CNS sévère. GNT0003 est un vecteur viral recombinant (r) génétiquement modifié, composé de la capside virale AAV8 portant le transgène UGT1A1, qui vise à corriger le dysfonctionnement du gène muté en assurant l'expression durable d'une copie fonctionnelle du gène affecté. L'imlifidase (enzyme dégradant les IgG) a démontré son efficacité chez des patients adultes hyperimmunisés transplantés rénaux. Afin de donner accès aux traitements de thérapie génique aux participants présentant des anticorps anti-AAV8 préexistants, cet essai vise à démontrer l'innocuité et l'efficacité de GNT0003 après un prétraitement par imlifidase chez des participants adultes atteints de CNS sévère nécessitant une photothérapie quotidienne et présentant des anticorps anti-AAV8 préexistants. Objectif principal : évaluer l'efficacité d'une administration intraveineuse unique de GNT0003 après un prétraitement par imlifidase chez des participants atteints de CNS sévère nécessitant une photothérapie et présentant des anticorps anti-AAV8 préexistants. Objectif secondaire : recueillir des données sur l'innocuité et la tolérabilité de GNT0003 et de l'imlifidase, l'efficacité de l'imlifidase, le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique de GNT0003, ainsi que la qualité de vie. L'essai comportera 3 parties : * Une période initiale d'au moins 3 mois * Une période de traitement * Une période de suivi : * Un suivi initial post-traitement sur 48 semaines * Un suivi à long terme pendant 4 années supplémentaires Cet essai sera mené conformément aux directives de bonnes pratiques cliniques de la Conférence internationale sur l'harmonisation et à la Déclaration d'Helsinki. Les participants devront donner leur consentement au moyen du formulaire de consentement éclairé approuvé avant la réalisation de toute procédure spécifiée dans le protocole.
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