Dynamique de l'émergence de la résistance aux traitements à base d'azacitidine dans la leucémie myéloïde aiguë
Promoteur : Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP)Tous ses essais recensés
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- Âge annoncé
- 18 à 100 ans
- Sexes admis
- Tous
- Phase
- Non applicable
- Type d’étude
- Observationnelle
Présentation
Résumé de l’étude
La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est une hémopathie maligne du sujet âgé, de pronostic défavorable. L'association de l'agent hypométhylant azacitidine (AZA) à l'inhibiteur de BCL-2 vénétoclax (VEN) constitue le traitement de première ligne des patients âgés atteints de LMA, mais s'accompagne d'une résistance importante.
Le projet mobilise l'oncologie de précision fonctionnelle, des études en cellule unique et des expérimentations murines pour disséquer les mécanismes de résistance primaire et adaptative à l'AZA/VEN. L'objectif principal est de valider prospectivement un test de sensibilité médicamenteuse ex vivo (DST) en tant que facteur prédictif de la résistance primaire à l'AZA/VEN en première ligne chez 100 patients atteints de LMA non éligibles à un traitement intensif.
L'étude explorera également si des tests DST plus récents, reproduisant mieux le microenvironnement médullaire, permettent d'améliorer le test standard.
En interrogeant de façon répétée le devenir à court terme des cellules leucémiques et immunitaires après exposition à l'AZA/VEN chez des patients orientés vers une réfractarité, une rémission transitoire ou prolongée, l'objectif est de disséquer les mécanismes intrinsèques aux cellules et médiés par le système immunitaire, à l'origine de la résistance primaire par rapport à la résistance adaptative.
Une étude parallèle par cytométrie en flux interrogera le rôle de la sénescence dans l'activité de l'AZA/VEN. Ces études translationnelles seront reproduites par des expériences sur un modèle de LMA transplantable dérivé de souris syngéniques porteuses du génotype prédisposant à la leucémie lié à l'âge Tet2-/-. Des expériences de traçage de lignage en cellule unique permettront de retracer l'origine de la résistance à l'AZA/VEN afin de déterminer si elle résulte d'une sélection ou d'une adaptation. Le senseur de stress exploitable Pml sera invalidé dans le même modèle afin de déterminer si la sénescence induite par Pml contribue à l'activité anti-leucémique de l'AZA/VEN in vivo. Le projet ouvrira la voie à une mise en œuvre clinique de l'oncologie de précision fonctionnelle dans une hémopathie à haut risque. En interrogeant simultanément in vivo la résistance médicamenteuse intrinsèque aux cellules et médiée par le système immunitaire, au sein d'une cohorte prospective de patients mise en miroir avec des expériences murines contrôlées, le projet fournira un cadre pour l'analyse intégrative de la résistance aux traitements dans les cancers.
Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 14 septembre 2026. Traduction automatique par Intelligence Artificielle, sans relecture médicale. Elle peut comporter des erreurs : en cas de doute, le texte original fait foi. Le portail reprend une sélection de champs de la fiche (titre, résumé, statut, phase, sexes admis, lieux), traduits en français ; consultez la version originale pour les informations complètes.
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