Dynamique de l'émergence de la résistance aux traitements à base d'azacitidine dans la leucémie myéloïde aiguë
Dynamique de l'émergence de la résistance aux traitements à base d'azacitidine dans la leucémie myéloïde aiguë
Promoteur : Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 14 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.
Texte original (anglais)
Dynamics of Resistance Emergence to Azacitidine-based Therapies in Acute Myeloid Leukemia
Dynamics of Resistance Emergence to Azacitidine-based Therapies in Acute Myeloid
Acute myeloid leukemia (AML) is a malignancy of aging endowed with poor prognosis. The combination of the hypomethylating agent azacitidine (AZA) with the BCL-2 inhibitor venetoclax (VEN) is the first-line treatment of older AML patients but is endowed with substantial resistance. The project leverages functional precision oncology, single-cell studies and mouse experiments to dissect the mechanisms of primary and adaptive resistance to AZA/VEN. The primary objective is to prospectively validate an ex vivo drug sensitivity testing (DST) assay as predictor of primary resistance to first-line AZA/VEN in 100 unfit AML patients. The study will also explore whether newer DST assays with enhanced niche mimicry can improve on the standard assay. By serially interrogating the short-term fate of both leukemic and immune cells upon AZA/VEN exposure in patients primed towards refractoriness, transient or prolonged remission, the aim is to dissect the cell-intrinsic and immune-mediated mechanisms of primary versus adaptive resistance. A parallel flow cytometry study will interrogate the role of senescence in AZA/VEN activity. These translational studies will be mirrored by experiments in a transplantable AML model derived from syngeneic mice harboring the age-related Tet2-/- leukemia-predisposing genotype. Lineage tracing single-cell experiments will backtrack AZA/VEN resistance to determine whether it is driven by selection or adaptation. The actionable stress sensor Pml will be invalidated in the same model to determine whether Pml-driven senescence contributes to AZA/VEN anti-leukemic activity in vivo. The project will pave the way to the clinical implementation of functional precision oncology in a high-risk malignancy. By simultaneously interrogating cell-intrinsic and immune-mediated drug resistance in vivo in a prospective patient cohort mirrored by controlled mice experiments, the project will provide a framework for the integrative analysis of drug resistance in cancers.
La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est une hémopathie maligne du sujet âgé, de pronostic défavorable. L'association de l'agent hypométhylant azacitidine (AZA) à l'inhibiteur de BCL-2 vénétoclax (VEN) constitue le traitement de première ligne des patients âgés atteints de LMA, mais s'accompagne d'une résistance importante. Le projet mobilise l'oncologie de précision fonctionnelle, des études en cellule unique et des expérimentations murines pour disséquer les mécanismes de résistance primaire et adaptative à l'AZA/VEN. L'objectif principal est de valider prospectivement un test de sensibilité médicamenteuse ex vivo (DST) en tant que facteur prédictif de la résistance primaire à l'AZA/VEN en première ligne chez 100 patients atteints de LMA non éligibles à un traitement intensif. L'étude explorera également si des tests DST plus récents, reproduisant mieux le microenvironnement médullaire, permettent d'améliorer le test standard. En interrogeant de façon répétée le devenir à court terme des cellules leucémiques et immunitaires après exposition à l'AZA/VEN chez des patients orientés vers une réfractarité, une rémission transitoire ou prolongée, l'objectif est de disséquer les mécanismes intrinsèques aux cellules et médiés par le système immunitaire, à l'origine de la résistance primaire par rapport à la résistance adaptative. Une étude parallèle par cytométrie en flux interrogera le rôle de la sénescence dans l'activité de l'AZA/VEN. Ces études translationnelles seront reproduites par des expériences sur un modèle de LMA transplantable dérivé de souris syngéniques porteuses du génotype prédisposant à la leucémie lié à l'âge Tet2-/-. Des expériences de traçage de lignage en cellule unique permettront de retracer l'origine de la résistance à l'AZA/VEN afin de déterminer si elle résulte d'une sélection ou d'une adaptation. Le senseur de stress exploitable Pml sera invalidé dans le même modèle afin de déterminer si la sénescence induite par Pml contribue à l'activité anti-leucémique de l'AZA/VEN in vivo. Le projet ouvrira la voie à une mise en œuvre clinique de l'oncologie de précision fonctionnelle dans une hémopathie à haut risque. En interrogeant simultanément in vivo la résistance médicamenteuse intrinsèque aux cellules et médiée par le système immunitaire, au sein d'une cohorte prospective de patients mise en miroir avec des expériences murines contrôlées, le projet fournira un cadre pour l'analyse intégrative de la résistance aux traitements dans les cancers.
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