Désescalade ou changement de traitement selon la variation de l'ADN tumoral circulant après 2 cycles de chimiothérapie doublet associée à un agent ciblé dans le cancer colorectal métastatique non résécable

Contexte : dans le cancer colorectal métastatique (CCRm) non résécable, une stratégie de désescalade utilisant un traitement d'entretien ou l'arrêt de la chimiothérapie (CT) dans des cas sélectionnés est considérée comme une option valable chez les patients non progressifs après une première ligne d'induction par CT doublet + agent ciblé (AC) (1-7). Dans ce contexte, l'ADN tumoral circulant (ADNtc) est considéré comme très prometteur pour optimiser la prise de décision. En effet, l'ADNtc porte les mêmes altérations principales que la tumeur et a été reconnu comme biologiquement pertinent pour refléter la dynamique tumorale et l'efficacité thérapeutique (8). Comme cela a été rapporté dans le CCRm, la variation précoce de l'ADNtc pendant la CT pourrait être pertinente pour prédire l'évolution (9-11). En effet, les patients présentant une diminution de l'ADNtc entre le premier cycle (C1) et le troisième cycle (C3) de CT (∆ ≥ 80 % ou ADNtc < 0,1 ng/ml à C3), ou sans ADNtc détectable à C1 et C3, ont une survie significativement meilleure comparativement aux patients présentant une diminution moindre ou une augmentation de l'ADNtc (10). Le suivi de l'ADNtc n'a jamais été évalué de façon prospective pour guider une adaptation précoce de la stratégie thérapeutique dans le CCRm.

Objectif : un essai de stratégie de phase III, randomisé, en ouvert, visant à démontrer la supériorité, en termes de survie globale (SG) ajustée sur la qualité de vie, d'une adaptation précoce du traitement guidée par la variation de l'ADNtc par rapport à une prise en charge standard, chez des patients atteints d'un CCRm non résécable, du côté gauche, MSS, non mutés BRAF V600E, traités en première ligne par CT doublet + AC.

Patients et méthodes : les principaux critères d'inclusion seront (i) un CCRm non résécable, du côté gauche et non prétraité, (ii) une tumeur MSS et non mutée BRAF V600E, (iii) au moins une lésion mesurable, (iv) un indice ECOG de 0-1 et des fonctions biologiques adéquates pour une CT doublet + AC de première ligne (anti-EGFR si RAS sauvage, bévacizumab (BV) si RAS muté). Randomisation (1:1) entre une stratégie expérimentale guidée par la variation de l'ADNtc, avec désescalade (bras A1 ou A2) ou changement de traitement (bras A3), versus une stratégie standard (bras B). L'analyse de la variation de l'ADNtc entre C1 et C3 sera centralisée et réalisée par PCR numérique ciblant l'hyperméthylation des gènes WIF1/NPY (10), en temps réel dans le bras A, puis dans un second temps dans le bras B.

Randomisation dans le bras A : après 4 cycles de doublet + AC, les patients non progressifs seront affectés à une stratégie selon la valeur et la variation de l'ADNtc entre C1 et C3 : bras A1 : arrêt de la CT (normalisation de l'ADNtc < 0,1 ng/ml ou ADNtc non détectable). Bras A2 : traitement d'entretien par fluoropyrimidine + AC (ADNtc ≥ 0,1 ng/ml et ∆ADNtc ≥ 80 %). Bras A3 : patients non répondeurs en termes d'ADNtc (∆ADNtc < 80 % ou augmentation) : changement de CT +/- AC.

Randomisation dans le bras B : au moins 8 cycles de CT doublet + AC avant adaptation de la séquence selon le choix du médecin.

Considérations statistiques : avec une SG médiane attendue de 32 mois (moyenne 37,6 mois), une qualité de vie moyenne de 70,0 % en première ligne du CCRm, correspondant à 0,700 x 37,6 = 26,3 QALM ou 2,19 QALY (écart-type 1,18 QALY), 408 patients sont nécessaires (randomisation 1:1) pour démontrer un gain de 4 mois de SG ajustée sur la qualité de vie (4 QALM ou 0,33 QALY) dans la stratégie expérimentale guidée par l'ADNtc par rapport à la stratégie standard (risque alpha bilatéral de 5 %, puissance de 81 % et écart-type de 1,18 QALY).