Désescalade ou changement de traitement selon la variation de l'ADN tumoral circulant après 2 cycles de chimiothérapie doublet associée à un agent ciblé dans le cancer colorectal métastatique non résécable
Désescalade ou changement de traitement selon la variation de l'ADN tumoral circulant après 2 cycles de chimiothérapie doublet associée à un agent ciblé dans le cancer colorectal métastatique non résécable (étude DIAMOND) : un essai de phase III randomisé de l'intergroupe PRODIGE
Promoteur : University Hospital, Rouen
Titre et résumé traduits de l’anglais par le portail, à partir de la fiche publiée par le registre source, le 19 septembre 2026. Traduction automatique, sans relecture médicale : elle ne modifie ni n’interprète le contenu ; en cas de doute, le texte original fait foi.
Texte original (anglais)
De-scalation or swItch of Treatment According to Circulating tuMOr DNA Variation After 2 Cycles of Doublet Chemotherapy Plus Targeted Agent in Metastatic Unresectable Colorectal Cancer
De-scalation or swItch of Treatment According to Circulating tuMOr DNA Variation After 2 Cycles of Doublet Chemotherapy Plus Targeted Agent in Metastatic Unresectable Colorectal Cancer (DIAMOND Study): A Randomized Phase III of PRODIGE Intergroup
Background : In unresectable mCRC, a de-escalation strategy using maintenance or chemotherapy (CT) discontinuation in selected cases is considered as a valid option in non-progressive patients after a first-line induction of doublet CT + targeted agent (TA) (1-7). In this context, circulating tumor DNA (ctDNA) is considered very promising to optimize decision making. Indeed, ctDNA harbour the same main alterations of the tumor and has been recognized as biologically relevant to reflect tumor dynamics and therapeutic efficacy (8). As reported in mCRC, that early variation of ctDNA during CT may be relevant to predict outcome (9-11). Indeed, patients with a ctDNA decrease from the first (C1) to the third (C3) cycles of CT (∆≥80% or ctDNA\<0.1 ng/ml at C3) or without ctDNA detectable at C1 and C3 have significant better survival as compared to patients with less decrease or with ctDNA increase (10). ctDNA monitoring had never been prospectively evaluated to guide early adaptation in the treatment strategy in mCRC. Aim: A randomized phase III, open label, strategy trial of the superiority in overall survival (OS) adjusted on quality of life of an early treatment adaptation guided by ctDNA variation versus a standard management in unresectable left-side, MSS-BRAFV600E non-mutated mCRC treated by first-line doublet CT + TA. Patients and methods : -Main inclusion criteria will be (i) unresectable left-side and non-pre-treated mCRC (ii) MSS and non-mutated BRAFV600E tumor (iii) at least one measurable lesion (iv) ECOG 0-1 and adequate biological functions for first-line doublet CT + TA (antiEGFR if RAS WT, bevacizumab (BV) if RAS MUT). Randomization (1:1) between an experimental strategy guided by ctDNA variation with de-escalation (Arm A1 or A2) or switch of treatment (Arm A3) versus standard strategy (Arm B). The analysis of variation of ctDNA from C1-C3 will be centralized and detected using Digital PCR targeting hypermethylation of WIF1/NPY genes (10) in real-time in arm A and in second step in arm B. Randomization in Arm A: after 4 cycles of doublet + TA, non-progressive patients will be allocated to a strategy according to ctDNA value and variation from C1-C3: Arm A1: CT discontinuation (ctDNA normalization \< 0.1 ng/ml or ctDNA not detectable) Arm A2 : maintenance with fluoropyrimidine + TA (ctDNA ≥ 0.1 ng/ml and ∆ctDNA≥ 80%). Arm A3 : ctDNA non-responders (∆ctDNA \< 80% or increase) : switch of CT +/- TA. Randomisation in Arm B: at least 8 cycles of doublet CT + TA before adaptation of sequence at physician choice. Statistical considerations : with an expected median OS at 32 months (mean 37.6 months), a mean QoL at 70.0% in first-line mCRC, corresponding to 0.700 x 37.6 = 26.3 QALM or 2.19 QALY (SD 1.18 QALY), 408 patients are required (randomization 1:1) to show a gain of 4 months of quality-adjusted OS (4 QALM or 0.33 QALY) in experimental ctDNA strategy versus standard strategy (5% two-sided type I error rate, 81% power and 1.18 QALY SD). The secondary objectives will be: * To compare strategies (standard vs ctDNA guided) overall and in the subgroups of ctDNA response on 18, 24 and 36-months restricted mean of QoL-adjusted OS, OS, PFS, response rate, toxicity, Quality of Life and cost utility. * Bio-collection for further ctDNA analysis. Only cost of samples collection and their transportation to the resource center is requested. Further ancillary analysis will be subject to independent funding requests to evaluate : * ctDNA kinetics during the induction and its impact on outcome in overall population and in each arm * ctDNA changes between time points during de-escalation arms to determine thresholds of variations predictive of clinical and/or radiological progression. Conclusion: DIAMOND is a randomized phase III strategy trial to show the superiority in OS adjusted on quality of life of an early treatment adaptation guided by ctDNA versus a standard management in unresectable left-side, MSS-BRAFV600E non-mutated mCRC tr
Contexte : dans le cancer colorectal métastatique (CCRm) non résécable, une stratégie de désescalade utilisant un traitement d'entretien ou l'arrêt de la chimiothérapie (CT) dans des cas sélectionnés est considérée comme une option valable chez les patients non progressifs après une première ligne d'induction par CT doublet + agent ciblé (AC) (1-7). Dans ce contexte, l'ADN tumoral circulant (ADNtc) est considéré comme très prometteur pour optimiser la prise de décision. En effet, l'ADNtc porte les mêmes altérations principales que la tumeur et a été reconnu comme biologiquement pertinent pour refléter la dynamique tumorale et l'efficacité thérapeutique (8). Comme cela a été rapporté dans le CCRm, la variation précoce de l'ADNtc pendant la CT pourrait être pertinente pour prédire l'évolution (9-11). En effet, les patients présentant une diminution de l'ADNtc entre le premier cycle (C1) et le troisième cycle (C3) de CT (∆ ≥ 80 % ou ADNtc < 0,1 ng/ml à C3), ou sans ADNtc détectable à C1 et C3, ont une survie significativement meilleure comparativement aux patients présentant une diminution moindre ou une augmentation de l'ADNtc (10). Le suivi de l'ADNtc n'a jamais été évalué de façon prospective pour guider une adaptation précoce de la stratégie thérapeutique dans le CCRm. Objectif : un essai de stratégie de phase III, randomisé, en ouvert, visant à démontrer la supériorité, en termes de survie globale (SG) ajustée sur la qualité de vie, d'une adaptation précoce du traitement guidée par la variation de l'ADNtc par rapport à une prise en charge standard, chez des patients atteints d'un CCRm non résécable, du côté gauche, MSS, non mutés BRAF V600E, traités en première ligne par CT doublet + AC. Patients et méthodes : les principaux critères d'inclusion seront (i) un CCRm non résécable, du côté gauche et non prétraité, (ii) une tumeur MSS et non mutée BRAF V600E, (iii) au moins une lésion mesurable, (iv) un indice ECOG de 0-1 et des fonctions biologiques adéquates pour une CT doublet + AC de première ligne (anti-EGFR si RAS sauvage, bévacizumab (BV) si RAS muté). Randomisation (1:1) entre une stratégie expérimentale guidée par la variation de l'ADNtc, avec désescalade (bras A1 ou A2) ou changement de traitement (bras A3), versus une stratégie standard (bras B). L'analyse de la variation de l'ADNtc entre C1 et C3 sera centralisée et réalisée par PCR numérique ciblant l'hyperméthylation des gènes WIF1/NPY (10), en temps réel dans le bras A, puis dans un second temps dans le bras B. Randomisation dans le bras A : après 4 cycles de doublet + AC, les patients non progressifs seront affectés à une stratégie selon la valeur et la variation de l'ADNtc entre C1 et C3 : bras A1 : arrêt de la CT (normalisation de l'ADNtc < 0,1 ng/ml ou ADNtc non détectable). Bras A2 : traitement d'entretien par fluoropyrimidine + AC (ADNtc ≥ 0,1 ng/ml et ∆ADNtc ≥ 80 %). Bras A3 : patients non répondeurs en termes d'ADNtc (∆ADNtc < 80 % ou augmentation) : changement de CT +/- AC. Randomisation dans le bras B : au moins 8 cycles de CT doublet + AC avant adaptation de la séquence selon le choix du médecin. Considérations statistiques : avec une SG médiane attendue de 32 mois (moyenne 37,6 mois), une qualité de vie moyenne de 70,0 % en première ligne du CCRm, correspondant à 0,700 x 37,6 = 26,3 QALM ou 2,19 QALY (écart-type 1,18 QALY), 408 patients sont nécessaires (randomisation 1:1) pour démontrer un gain de 4 mois de SG ajustée sur la qualité de vie (4 QALM ou 0,33 QALY) dans la stratégie expérimentale guidée par l'ADNtc par rapport à la stratégie standard (risque alpha bilatéral de 5 %, puissance de 81 % et écart-type de 1,18 QALY).
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